充血性心力衰竭患者利尿剂抵抗内容汇总大全

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1、充血性心力衰竭患者利尿剂抵抗利尿剂是有症状性心力衰竭患者重要的治疗药物，可有效治疗心衰引起的水肿症状，并改善心血管血液动力学。然而，有一部分患者可能对利尿剂产生抵抗。利尿剂抵抗定义为：在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态（1），其在心衰患者中的发生率约为1/3。利尿剂抵抗在慢性严重心衰或长期应用利尿剂的患者中比较常见（2），并与总死亡率、猝死和泵衰竭导致的死亡独立相关（3），本文就利尿剂抵抗的机制、临床意义和治疗策略作一综述。1心衰时利尿剂抵抗的原因及机制服用短效利尿剂（如呋塞米）时，只要其在管腔液中的浓度足以抑

2、制Na-K-2Cl协同转运体，即可产生利尿钠作用。6小时后尿液中呋塞米的浓度降至阈值以下，在随后的几天内将出现代偿性钠潴留，这种现象称为利尿后钠潴留。如钠摄入高，利尿后钠潴留即可完全抵消利尿剂的作用，从而无法达到负钠平衡（4）。健康者高钠饮食后，给予呋塞米（无论口服还是静脉注射）6-24小时钠盐重吸收即显著增加，且可完全抵消呋塞米的利尿效应（5）。CHF患者如钠摄入量>100mmol/l，利尿后钠潴留将完全代偿利尿剂使用期间所产生的排尿钠作用。对水钠摄入量控制依从性差是利尿剂抵抗的主要原因之一，此外，以下因素可能与利尿剂抵抗有关。1.1心衰时利尿

3、剂药物动力学变化充血性心衰时，襻利尿剂的药物动力学有所变化，呋塞米在尿液中峰浓度降低，达峰时间延长，而吸收总量无显著下降。这些变化并不很显著，可以通过中等程度增加剂量而克服（6）。此外，近端小管将利尿剂分泌至管腔液是呋塞米产生利尿效果的重要步骤，与呋塞米有相同转运途径的有机离子（如丙磺舒、青霉素、尿液中的内源性有机酸等）对有机阴离子转运体的损害使其分泌不足，在Henle’s襻中的浓度不能达到治疗所需剂量，这时虽然襻利尿剂的生物学活性没有发生改变，但需增加剂量以达利尿目的（7,8）。1.2肾功能受损无论是否接受治疗，严重心衰患者多有不同程度的肾功能

4、损害。在肾功能衰竭时，由于肾血流量下降和小管输送利尿剂作用受损，同时由于累积的有机离子协同转运体的竞争，近端小管运输系统（有机离子/Na＋-协同转运体）能力下降（7），襻利尿剂不得不相应增加剂量以达到管腔内充足的血药浓度。1.3低钠血症由于远端肾小管钠盐转运减弱和继发性高醛固酮血症，低钠血症通常伴有利尿作用下降。低钠血症可能是由于利尿剂的应用，尤其是噻嗪类，但更多的时候是由于严重心衰导致对渴感的刺激，并且非渗透性刺激血管加压素系统，使自由水的排出受损（9，10）。当患者对控制水摄入依从性差时，这个问题尤为突出。心衰患者的低钠血症生存率低，并且是病

5、情进展的标志。1.4水钠潴留严重心衰时，由于血管紧张素II和儿茶酚胺对近端小管的作用，刺激近端和远端小管对钠盐的重吸收，近端小管钠盐的被动重吸收和集合管醛固酮介导的钠的重吸收被易化，而且，对心房利尿钠肽的抵抗也加重了心衰时钠潴留。动物试验表明，长期给予襻利尿剂可导致远曲小管上皮细胞肥大和增生，使此部位钠的重吸收增加，减弱了利尿剂的作用，并导致剂量－反应曲线右移（11）。人体也会出现类似的代偿机制，严重心衰患者在应用襻利尿剂时，近端小管钠盐重吸收增加，通过刺激肾单位的更远端部位的钠盐吸收，以减少尿钠排出。此外，（非甾体类抗炎药物通过抑制环氧化酶干扰

6、前列腺素的合成而拮抗利尿剂的排钠作用12）。Hall等[13]指出,停用小剂量(100mg)阿司匹林,利尿剂的需要量就会明显减少。2利尿剂抵抗的临床意义尽管利尿剂治疗心衰对死亡率的影响缺乏大规模的临床试验结论，但有研究表明有关利尿剂抵抗患者预后差。Neuberg等（14）评价了PRAISE（ProspectiveRandomizedAmlodipineSurvivalEvaluation）研究中1153名心衰患者利尿剂的反应，结果发现利尿剂抵抗与总死亡率、猝死和泵衰竭导致的死亡独立相关，且大剂量襻利尿剂（呋塞米>80mg/日或布美他尼>2mg/日

7、）与进展性心衰患者的死亡率独立相关，从而认为利尿剂抵抗可作为CHF患者的预后指标。3利尿剂抵抗的治疗策略在确认存在利尿剂抵抗之前,必须全面治疗心衰,包括应用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、地高辛等;避免应用非甾体类抗炎药调整饮食中钠和水的摄入量（钠摄入<100mmol/l）。通用检测24小时钠排泄可评价患者钠摄入情况，如每天钠排泄>100mmol/l，同时不伴有体重下降，应考虑患者饮食依从性差。根据心衰时襻利尿剂药物动力学的变化特点，增加其应用剂量可能是有效的治疗策略。Gerlag和Van,Meijel（15）等证实了

8、大剂量呋塞米（250－4000mg/天，口服或静脉注射）的有效性。此外，临床常用的对抗利尿剂抵抗的方法有;3.1持续输注利尿剂由于襻利尿