生产管理与风险控制--齐力佳培训

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追求卓越止于至善生产管理与风险评估BEIJINGGELEGSCI.-TECH.CO.LTD梁勇July17,2011北京齐力佳科技有限公司 生产过程模型依法操作•生产前确认•生产操作•清场环境、物料、环境、物料、设备等设备等北京齐力佳 生产管理模型人环法生产过程物机北京齐力佳3 本次课题内容生产QMS建设生产团队建设与风险控制生产厂房与风险控制生产物料管理与风险控制生产设备管理与风险控制生产设备管理与风险控制生产过程管理与风险控制生产前管理生产管理生产后管理北京齐力佳4 生产QMS体系建设新版GMP对于体系建设的要求第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。北京齐力佳5 生产QMS生产质量管理（QM）通过生产质量管理体系（QS）来进行操作。构成生产质量管理体系的质量活动制定质量方针和目标质量策划设计质量控制实施过程质量保证质量审核与评价质量改进北京齐力佳6 生产QMS质量目标产品合格率偏差控制能力北京齐力佳7 生产QMS质量策划人员制度设施物料过程控制北京齐力佳8 生产团队管理的风险点合理性组织构架人员数量生产团队能力管理者经验人员能力生产人员经验北京齐力佳9 生产团队组织构架生产管理者生产助理生产岗位（1）生产岗位（2）辅助岗位（1）辅助岗位（2）生产员生产员操作人员操作人员复核员复核员北京齐力佳10 生产管理者生产管理者能力高低决定一个生产水平的高低不得与质量负责人兼任风险等级：高风险经验管理一个或多个生产能力北京齐力佳11 生产管理者第二十二条生产管理负责人（一）资质：生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。（二）主要职责：1.确保药品按照批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量；2.确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程；3.确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；4.确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；5.确保完成各种必要的验证工作；6.确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。北京齐力佳12 生产人员第十八条企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。第十九条职责通常不得委托给他人。确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。北京齐力佳13 生产人员是否有能力完成相应的生产知识经验是否有足够的人员完成相应的生产一定人员不等于足够人员人员替代培训培训上岗定期专业培训与专业考核北京齐力佳14 生产区设计与质量要求新版GMP对生产设计的要求第二节生产区第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；北京齐力佳15 生产区设计与质量要求（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。北京齐力佳16 生产区设计与质量要求第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。北京齐力佳17 生产区设计与质量要求第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施北京齐力佳18 生产区设计与质量要求第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。北京齐力佳19 生产区设计与质量要求第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。第五十四条用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。第五十五条生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。北京齐力佳20 厂房区域的布局避免污染：考虑企业所在地的常年风向朝向，将污染源设置在常年风向的下侧，以减少对上游区域环境的污染。生产区域应处于厂区的上风侧；生产区域中洁净级别要求越高的建筑应处于最多风向的上风口位置，生产区域中污染较大的建筑应处于下风侧位置（如污水处理区）。北京齐力佳21 生产区域布局有足够的场所，以满足各项生产的需要。物料的接受与贮存区；操作区器具清洁区与存放区；特殊作业区：称量、产尘、防暴、高温、毒性等等；工衣处理区人员用室，例如更衣室和休息室。北京齐力佳22 生产车间布局工艺路线工艺路线最短原则功能间集中原则：产尘房间避免葡萄串设计北京齐力佳23 生产车间布局物流设计原则：提供合理、直接及连续的流转，使得混乱的可能性最小化活动距离最小化提供足够的防污染保护物料处理步骤最小化提供足够的集结通道废弃物通道北京齐力佳24 生产车间布局人流降低交叉污染的原则更衣流程设计回更设计（无菌制剂）人员隔离设计（参观人员走道设计）北京齐力佳25 生产文件的建设新版GMP对生产文件的要求第三节工艺规程第一百六十八条每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。第一百六十九条工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。第一百七十条制剂的工艺规程的内容至少应当包括：（一）生产处方：1.产品名称和产品代码；2.产品剂型、规格和批量；3.所用原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法。北京齐力佳26 生产文件的建设（二）生产操作要求：1.对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；2.关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；3.详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；4.所有中间控制方法及标准；5.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；6.待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；7.需要说明的注意事项。北京齐力佳27 （三）包装操作要求：1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式；2.所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；3.印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；4.需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；5.包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；6.中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。北京齐力佳28 生产文件建设的风险点SOP操作性体系记录原文件构架始性可控性北京齐力佳29 生产文件构架文件质量标准批检验记录记录（表格form）标签Label质量手册SOP北京齐力佳30 生产文件构架一级质量手册二级质量标准、批检验记录等详细工作文件三级(标准操作SOP和表格）北京齐力佳31 生产文件构架树状图分包车间生产过程文件.mmap北京齐力佳32 SOP要求第六节操作规程和记录第一百八十一条操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。第一百八十二条厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号（或代码），并制定编制编号（或代码）的操作规程，确保编号（或代码）的唯一性。北京齐力佳33 生产记录新版GMP对批检验记录要求第四节批生产记录第一百七十一条每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。第一百七十二条批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。第一百七十三条原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。第一百七十四条在生产过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期北京齐力佳34 生产记录第一百七十五条批生产记录的内容应当包括：（一）产品名称、规格、批号；（二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；（三）每一生产工序的负责人签名；（四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有操作（如称量）复核人员的签名；（五）每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；（六）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；（七）中间控制结果的记录以及操作人员的签名；（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。北京齐力佳35 案例SOP09-22-020维持液配制SOPF-SOP09-22-020-01维持液配制记录.doc北京齐力佳36 包装记录第五节批包装记录第一百七十六条每批产品或每批中部分产品的包装，都应当有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。第一百七十七条批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应当注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。第一百七十八条批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。第一百七十九条在包装过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由包装操作人员确认并签注姓名和日期。北京齐力佳37 包装记录第一百八十条批包装记录的内容包括：（一）产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期；（二）包装操作日期和时间；（三）包装操作负责人签名；（四）包装工序的操作人员签名；（五）每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；（六）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；（七）包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号；（八）所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品；（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准；（十）所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。北京齐力佳38 生产记录生产记录设计生产前的确认物料仪器环境（有特殊要求）生产过程生产结束后清洁北京齐力佳39 生产记录管理与控制原始性永久完整性性记录顺序真实性性及时性北京齐力佳40 生产记录管理与控制原始性记录是汇总表誊抄记录私人笔记本不受控制北京齐力佳41 生产记录管理与控制永久性必须用黑色或蓝色墨水园珠笔不允许用铅笔和涂改液对仪器热敏纸记录原始数据的要求真实性假记录杜撰记录二人复核制度北京齐力佳42 生产记录管理与控制及时性及时记录电子数据：是由分析员和仪器产生的原始数据，这类数据是不可以补记的在电子数据基础上获得的，比如从原始数据上得出的计算结果和结论，这些信息不是原始数据，可以补记，但应注明所引用的原始数据的出处.北京齐力佳43 生产记录管理与控制时间顺序一致性原始数据记录的日期顺序应与记录本的页数相吻合.这要求与文件记录的及時性是一致的这一规定也是防止补加新的信息完整性未实施连码设计未装订成册管理空页和空白行数的处理北京齐力佳44 生产记录管理与控制发放与归档改错：若发现了书写错误(包括错别字),应用单线划掉、改正、写上原因、签名缩写和日期.未采用不同于印刷体颜色进行填写记录、标签受控发放归档受控管理批档案北京齐力佳45 生产记录管理与控制电子数据管理第一百六十三条如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。北京齐力佳46 生产记录管理与控制电子数据管理文件/记录是是是是是否以电子文件是否是原始的是否受其它法规必须遵守形式？文件/记录？的约束？法规否否否无须遵守法规北京齐力佳47 生产记录管理与控制电子数据管理计算机系统的验证审核踪迹所有涉及到建立，修改，或取消电子记录操作的踪迹，踪迹信息应由计算机留存，特定人员不允许取消踪迹信息电子签名建立电子签名前使用者必经核实，使用者密码必须经常更换，电子签名的过程也必须经过验证.这样电子签名和手迹签名有同等的法律效果.北京齐力佳48 生产设备管理遵循设备管理第四节使用和清洁第八十二条主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。第八十三条生产设备应当在确认的参数范围内使用。第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。北京齐力佳49 生产设备管理第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。第八十六条用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。第八十七条生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。第八十八条不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。第八十九条主要固定管道应当标明内容物名称和流向。北京齐力佳50 生产过程物料管理遵循物料管理原辅料管理中间产品管理成品管理北京齐力佳51 生产过程物料管理接受贮存物料销毁发放北京齐力佳52 生产管理批号管理用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。第一百八十五条应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。第一百八十六条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。北京齐力佳53 生产过程控制生产前确认生产操作清场清洁北京齐力佳54 生产前确认生产确认环境确认温湿度洁净度设备确认验证期限状态计量校准检定北京齐力佳55 生产前确认生产确认物料确认质量数量效期文件版次正确性批记录北京齐力佳56 生产操作生产操作严格依法操作，按规定方法、步骤、顺序、时间生产过程控制点及项目按规定频次和标准进行控制和复核。物料的暴露操作严防污染和交叉污染状态标志：多物料或同一药品的不同中间产品，操作时又在从容器到设备，再从设备到容器，可能发生混淆和差错。所以规定每一房间或设备、容器标明产品或物料名称、批号、数量的状态标志。北京齐力佳57 清场清场与清洁清场实施条件每一生产阶段完成时，包括：生产的同一工序更换品种、规格、批号时；或同一工序的一个批号因各种原因分为几个阶段式生产时。清场程序收集整理：统计衡算工序递交或处理设备及环境清洁(执行相应清洁SOP)清除文件签发清场合格证明和更换状态标志北京齐力佳58 清场清场记录第二百零一条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。北京齐力佳59 关键操作称量投料与复核称量环境依据指令(按照指令的品名与数量)核对物料(品名规格、批号效期、状态)选择计量器具(选择与物料重量与精度要求相一致的计量器具，经校准和调零)准确称量独立复核及时记录与标志北京齐力佳60 关键操作印字包装包材复核。首样复核物料统计与衡算切割标签管理计数器检查与管理监督销毁北京齐力佳61 关键操作防污染措施第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；北京齐力佳62 关键操作（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。第一百九十八条应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。北京齐力佳63 物料平衡与限度物料平衡物料平衡产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围第一百八十七条每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。北京齐力佳64 物料平衡与限度物料平衡计算关键点物料性质变化变量与不变量每个工序限度收率限度单一工序联合工序北京齐力佳65 委托生产委托生产和委托检验是社会最大限度充分利用资源的一种商业模式,在全球经济一体化的今天,这种商业模式在国际上得到越来越广泛的应用,也是降低药品生产成本的一种方式。我国目前尽管也有一些法规的规定,但不够全面,特别是委托检验如何按GMP的要求管理没有相应的法规规定,考虑到这些实际情况,新版GMP对委托生产和委托检验从技术层面上作出了更为全面、细致的规定,这与国际上的相关要求是一致的,它必将进一步规范我国药品的委托生产和委托检验行为,从而确保上市产品的质量本规范仅规定技术层面的原则要求，具体的实施方式、方法还需国家局在其他办法中予以明确如：新修订的《生产监督管理办法》等。北京齐力佳66 委托生产审计委托合同监督生产责任北京齐力佳67 无菌生产过程控制洁净级别悬浮粒子最大允许数/立方米洁净度级别静态动态(3)≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μmA级(1)352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定北京齐力佳68 无菌生产过程控制洁净级别表面微生物浮游菌沉降菌（φ）洁净度级别cfu/m3cfu/4小时(2)接触（φ）5指手套cfu/碟cfu/手套A级<1<1<1<1B级10555C级1005025－D级20010050－北京齐力佳69 无菌生产过程控制洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）局部A级1.产品灌装（或灌封）；2.高污染风险(2)产品的配制和过滤；C级3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。1.轧盖；2.灌装前物料的准备；D级3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。注：（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。北京齐力佳70 无菌生产过程控制洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）部A级1.产品灌装（或灌封）；2.高污染风险(2)产品的配制和过滤；C级3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。1.轧盖；2.灌装前物料的准备；D级3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。注：（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。北京齐力佳71 无菌生产过程控制生产过程监控尘埃粒子浮游菌沉降菌表面均监测方式动态监测静态监测布点图日常测试图验证测试图北京齐力佳72 无菌生产过程控制制定警戒线历史数据统计分析最差条件北京齐力佳73 时限控制第五十六条应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。第五十七条应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。北京齐力佳74 灭菌工艺物料装载方式验证满载半载最小装载指示剂验证温度探头双探头移动探头校准北京齐力佳75 除菌工艺过滤膜验证双过滤器管理第二只接近灌装完整性测试生产过程保持压降使用时限北京齐力佳76 产品检漏第七十七条无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。第七十八条在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。北京齐力佳77 谢谢！请多指正！北京齐力佳78