化学药物临床前药代动力学研究的技术指导原则第二稿

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1、化学药物临床前药代动力学研究的技术指导原则第二稿一、概述药代动力学是研究药物在体内处置的药理学分支学科，匝点是研究药物的吸收、分布、代谢、排泄四个主要环节。临床前药代动力学研究的目的，是揭示新药在动物体内的动态变化规律，阐明勿物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点，并根据数学模型提供重要的药代动力学参数。临床前药代动力学研究在新药研发和评价过程中起着重要的桥梁作川,为药效学和毒理学评价提供了药物或活性代谢物浓度，是产牛、决定或阐明药效或靠性大小的物质某础，是提供药效或靠性靶器官的依据，也是药物制剂学研究的主耍依据和工具，并为

2、设计和优化临床研究给药方案提供有关依据。木指导原则是供研制单位在进行化学药品新药的临床前药代动力学研究时参考，而不是新药申报的条松要求。研制单位可根据不同药品的特点，参考木指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果:进行综合评价。木指导原则的主要内容包括进行临床前药代动力学研究的基木原则、试验设计的总体要求、生物样木屮药物测定方法的确证、具体研究项H（血药浓度-时间Illi线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合率、结构传化、对药物代谢卿活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等。二、基本原则进行临床前药代动力学研究，耍遵循以

3、下基本原则：（一）、试验目的明确（二）、分析方法可靠（三）、试验设计介理（包括试验约品、试验动物的选择、试验方案、给药途径和给药剂量等）（四）、所得参数全面，满足评价要求（五）、对试验结果进行综合分析与评价（六）、具体问题具体分析三、试验设计（一）、总体要求1、实验纟勺品应提供受试药物的名称、批号、來源、纯度、保存条件及配制方法。使用的受试药物应与药效学或毒理学研究使川的一致。2、实验动物一般采用成年和健康的动物。帘用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬和猴等。选择动物的原则如下：2.1首选动物：尽町能与药效学和毒理学研究一致。2

4、.2尽暈在清醉•状态下实验，动力学研究瑕好从同一动物多次采样。2.3创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物。其他类型的药物，可选用一种动物（建议首选非啮齿类动物，如犬或猴等）。2.4口服用药不宜选用兔等食草类动物。3、剂量选择动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组，其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。主耍是耍考察药物在体内的动力学过程是否屈于线性，同时所得结果更有利于解释药效学和毒理学研究屮的发现。4、给药途径所用的给药途径和方式，应尽可能与临床

5、用药一致。（二）、定物样本的的物测定方法牛•物样品的药物测足方法包括•色谱法、放射性核索标记法、免疫学和微牛物学方法。应根据待测药物的性质，选择特异性好、灵敏度高的测定方法。色谱法包括髙效液相色谱法（HPLC）,气相色谱法（GC）和色谱■质谱联用法（如LC-MS,LC-MS/MS,GC-MS,GC-MS/MS方法）。在需要同时测定生物样品中多种化合物的情况下，LC-MS/MS和GC-MS/MS联用法在特杲性、灵敏度和分析速度方而有更多的优势。对于代谢型药物或冇活性代谢产物（冇药效学或毒理学作用）的药物，建立方法时必须考虑是否

6、能同时测定原型药利代谢物，解决物料平衡（MassBalance）问题，即搞清药物在体内的转归。在这方面，放射性核索标记法和色谱-质谱联用法貝有明显优势。应用放射性核素标记法测定血药浓度应配介色谱法，以保证良好的检测特异性。如某些药物难于用上述的检测方法，可选用免疫学或生物学方法，但要保证其町靠性。放射免疫法和酶标免疫法具有一•定特异性，灵敏度高,但原药与其代谢产物或内源性物质常有交义反应，需提供证据，说明其特界性。生物学方法（如微生物法）常能反映药效学木质，但一般特异性较差，应尽可能用特异性高的方法（如色谱法）进行平行检查。

7、生物样品测定的关键是方法学的确证。方法学确证是整个药代动力学研究的基础。这是药代动力学研究冇别于其它药理毒理研究的特殊之处。所有药代动力学研究结果，都依赖于生物样品的测定，只有可靠的方法才能得出可靠的结果。在通过特片性、灵敏度、精密度、准确度、稳定性等研究建立了检测方法学，得到了标准曲线后，在检测过程中还应进行方法学质控，制备随行标准曲线并对质控样品进行测定，以确保检测方法的可靠性。木指导原则提供了生物样品分析方法的一般性标准（见附录），研究时可根据分析方法的具体类型进行调整。（三）、具体研究项H1、血药浓度•时间曲线1.1

8、受试动物数：以药时Illi线的每个时间点有不少于5个数据为限计算所盂动物数。最好从同一动物多次取样，尽量避免用多只动物合并样本。多只动物合并样本应相应增加动物数，以减少个体差异对试验结果的影响。建议受试动物采用雌雄各半，如发现药动学存在明显的性別弟异，应増加动物数以便了解药物在雌雄动物体内