资源描述：
《关于石杉碱甲化学合成探究探析》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、关于石杉碱甲化学合成探究探析一、通过连续Michael加成和aldol反应构建三碳桥环骨架1989年,嵇汝运等人［5］以Michael-Aldol串联反应为关键步骤首次完成石杉碱甲的全合成(Schemel)。他们以乙酰乙酸乙酯为起始原料，用已知的方法合成了化合物3,进而在此基础上合成了中间体2-甲氧基-6-談基-7,8-二氢-5-喳咻竣酸酯7,然后在碱性条件下与异戊烯醛发生串联反应得到三碳桥环化合物8。随后甲磺酸酯化，再消除形成环内双键化合物10,然而这一步消除反应的收率比较低，仅为30%o随后再经Wittig反应构筑环外双键，但所形成双键的构型大部分为非理想的顺式。最后
2、经Curtius重排和去保护完成外消旋化石杉碱甲的全合成。此路线中有多步反应涉及立体性问题因而总产率不到1%。同年，Kozikowski等［6］亦报道了外消旋石杉碱甲的全合成(Scheme2)。他们用不同的方法合成了化合物7,随后经类似的转化完成了合成。但在他们的合成路线中，通过PhSH/AIBN自由基双键顺反转化解决了嵇汝运合成路线中双键构型问题，使化合物14(E/Z=10：90)转化为15(E/Z=95：5)O关于中间体7,除了Schemel和2合成的途径外，还有几种不同的合成方法，详述参见以往的综述。天然石杉碱甲的活性是其对映体活性的38倍［3a］,且消旋石杉碱甲难
3、以拆分或拆分效率低，因而合成具有光学活性的石杉碱甲具有重要意义。1991年，Kozikowski等人［7］提出立体选择性合成石杉碱甲的关键是在手性辅助剂(-)-8-苯基薄荷醇衍生物存在的条件下进行的不对称Michael和Aldol成环反应，其ee值可以达到80%(Tablet)。但这种手性辅助试剂需要化学计量且比较昂贵。：L995年，陈卫平等［8］人以lOmol%奎宁碱进行催化桥环产物的合成，转化为10后，经重结晶ee值可达到65%。随后他们完成了光学活性石杉碱甲的合成。为了进一步提高反应的立体选择性，Terashima［9］在大量筛选之后发现1当量的(-)-辛可尼丁能够
4、催化串联反应生成8,产率为43%,转化为10后，ee值达到64%,重结晶后能达到99%ee值，但10的产率仅为37%。2003年，马大为课题组［10］把肌类催化剂引入到石杉碱甲的不对称合成中，他们发现20mol%m类催化剂能使手性酯(由&beta；-酮酯与benzyl(s)-lactate交换形成)与甲基丙烯醛进行不对称的Michael-aldo1反应，产率为92%,转化为10后，其ee值达到73。2%o2012年,姚祝军课题组［11］发现在lOmol%金鸡纳碱衍生物催化下，在克级规模的实验中获得桥环产物10,其ee值达到95%(Tablel)0二、锂催化的双烯丙基取代反
5、应构建三碳桥环化合物1993年，Kozikowski小组［12］将耙催化构建双环［3。3。1］环辛烷类桥环产物的方法［13］应用到外消旋石杉碱甲的全合成中(Scheme3),他们以&beta；-酮酯7为底物，在醋酸耙催化下与2-亚甲基丙二醇醋酸酯进行烯丙基取代反应，以92%的产率得到关键中间体三碳桥环化合物16o1997年，Terashima小组［9,14］报道了耙催化7的不对称烯丙基取代反应。他们通过一系列筛选发现含二茂铁的手性磷配体17(Figurel)可以92%的产率得到环化产物，然后在三氟甲磺酸作用下转化为环内双键产物10,ee值为64%,多次重结晶后达99%,但
6、收率仅为37%。1998年，白东鲁小组［15］也报道了&beta；-酮酯7在耙催化下不对称的双环化反应，他们发现了一个含二茂铁的手性磷配体18(Figurel)能使环化反应产物16的ee值达到52。1%,但产率仅为49%。随后，他们报道［16］了一种新的含二茂铁的手性磷配体19(Figurel),能使环化产物16的ee值达到90。3%,同时产率也提高到82。0%,最终以40%的总产率完成了从&beta；-酮酯7到手性石杉碱甲的合成。2000年，Langlois报道［17］了耙催化的手性&beta；-酮酯烯丙基化反应。(_)~2-苯基环己醇与&beta；-酮酯7发生酯交换后
7、，在四甲基肌和Pd(PPh3)4存在下，以92%ee值和75%产率获得双环化产物21(Schemedo值得一提的是，他们发现化合物22环外双键转化为环内双键以及C13-C14双键顺反异构转化可以在一锅内通过三氟甲磺酸处理完成，实现高度区域和立体选择性，而不必采用自由基反应促使双键顺反异构化。2012年，由英国、印度、美国和瑞士等国众多科学家组成的团队报道了一条石杉碱甲合成工艺[18](Scheme5)。他们选择了由Kozikowski小组在1993年报道的合成路线作为研究对象，同时采用Terashima和Qian路线中的一些优
