手性药物合成中的生物转化

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1、万方数据手性药物合成中的生物转化陈绍怡杨秀(北京生物技术和新医药产业促进中心，北京100035)秦玉静(中国科学院化学研究所，北京100080)摘要目前手性药物的发展非常迅速，本文介绍了利用微生物及其酶系作为生物催化剂，进行外消旋底物的拆分或前手性底物的不对称化，以合成手性药物的生物转化方法；并评述了生物转化在合成手性药物这一领域的应用现状及今后的发展趋势。关键词生物转化手性药物拆分生物转化，亦称为生物催化，是指运用生物的方法合成有机化合物或重要的中间体。现代生物转化研究一般认为始于巴斯德时代，但工业化生物转化最重要的里程碑应该是二十世纪50年代利

2、用微生物对甾体化合物的结构改造⋯。PeterSon等人利用黑根霉(R^i加抛s咒谚ic口咒5)中的羟化酶高产率地在孕酮分子中引入lla．OH，又利用紫罗兰梨头霉(n号加PmPZ肠o，．如id妇)中的羟化酶在氢化可的松前体RsA中引入118一oH；这些生物酶促特异性转化反应为甾体药物的合成奠定了基础。此后，一些重要生物技术的发展导致了有些传统的化学反应工艺被由生物催化剂催化的生物转化反应所代替，生物转化在有机合成中已得到越来越广泛的应用。生物转化具有一些化学方法无可比拟的优点：反应条件比较温和；产物比较单一，具有很高的立体选择性(Enantiosel

3、ectivity)、区域选择性(Regioselectivity)和化学选择性(Chemoselectivity)；并且能完成一些化学合成难以进行的反应。目前，生物转化已涉及羟基化、环氧化、脱氢、氢化等氧化还原反应；水解、水合、酯化、酯转移、脱水、脱羧、酰化、胺化、异构化和芳构化等各类化学反应【2qJ。手性(Chirality)是自然界的本质属性之一。构成生命有机体的分子都是不对称的手性分子，生命界中普遍存在的糖为D型，氨基酸为L型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。手性药物(Chi—raldrug)是指有药理活性作用的对映纯化合物。生命体内许

4、多内源性化合物，包括可与药物发生药动学和药效学相互作用的天然大分子都具有手性，不同手性的药物作用于生物体时，它们所起的作用是60不同的，在活性、代谢过程及毒性等方面往往存在显著差异。二十世纪50年代中期，臭名昭著的“反应停”(Thalidomide，沙利度胺)作为镇静剂用于消除孕妇早期妊娠反应，但不久就发现服用此药的孕妇生出的婴儿出现畸形，经研究发现具有镇静作用的是(R)一对映体，而致畸作用是由(S)一对映体引起的。因此必须把具有手性的药物的另一异构体看作是不同的化合物，进行分别检测。美国食品和药品管理局(FDA)从1992年起要求申报药物时对每一

5、个异构体的作用叙述清楚。据FDA调查，手性药物可形成超过200亿美元的高技术产业，到2000年将有35％的合成药物以手性药物的形式上市。在化学工业中，生物转化主要用于生产光活性或手性的小分子，它们或是药物产品，或是药物中间体。随着生物技术和现代提取分离鉴定手段的进步，生物转化也被用于生产如抗体和治疗性蛋白等大分子。生物转化已广泛应用于药物前体化合物的转化，生物催化的不对称合成，光活性化合物的拆分等领域。合成手性药物的生物转化反应大致可分为两类：一类是把外消旋体拆分为两个光活性的对映体；另一类是从外消旋或前手性的前体出发，通过催化反应得到不对称的光活

6、性产物。1酶法拆分外消旋体合成手性药物近年来随着酶技术的发展，利用酶的高度立体选择性进行外消旋体的拆分从而获得光活性纯的化合物是得到手性药物的重要途径。酶是由L一氨基酸组成，其活性中心构成了一个不对称环境，有利于对消旋体的识别，属于高度手性的催化剂，催化效率万方数据高，有很强的专一性，反应产物的对映体过量百分率(ee)可达100％。因此，在手性药物合成过程中，用酶拆分消旋体是理想的选择【6J。D一苯甘氨酸和D．对羟基苯甘氨酸是生产半合成青霉素和头孢菌类抗生素的重要侧链L_7J。DSM公司(Geleen，荷兰)利用恶臭假单胞菌(RP“如mo咒口s抛￡

7、妣)的L．氨肽酶拆分DL．氨基酸酰胺获得了D．苯甘氨酸和D-对羟基苯甘氨酸。拆分过程中生成的不要的对映体可通过与苯甲醛形成酰胺的Schiff碱形成加合物，在升高pH值时发生外消旋化，外消旋后的氨基酸酰胺可重复利用[8

8、。光学活性氰醇以及由它转变而成的a一羟基酸，a掘基酯，a一羟基酮和p．羟基胺等光学活性异构体都是重要的医药和农药中间体，p类肾上腺素阻断剂，拟除虫菊酯都是这类化合物的代表【9J，a一氰基一3．苯氧基苯甲醇的S构型异构体具有较高的杀虫剂活性。当利用节杆菌(Ar珈r0施c￡P，-)产生的脂肪酶(LipaSe)对(±)a．氰基。3．苯氧基苯

9、甲醇乙酸酯拆分时，可得到S一构型氰酸，ee值为99．8％【10J。如果想成功地提供药物中间体和药物活性组分，就必须有供选用