药物动力学 第7章 多次重复给药模型与剂量方案

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1、第七章多次重复给药模型与剂量方案大多数药物，特别是化学治疗药物需多次用药才能产生疗效，当药物接一定间隔等量多次用药时，由于蓄积作用，每一次用药后体内药物浓度基线会高于前一次，药物在体内不断蓄积，最终达到稳态水平。第一节多次重复给药一室模型一、多次重复给药无吸收一室模型（一）模型的建立多次重复给药无吸收一室模型示意图如下：图8-1多次重复给药无吸收一室模型示意图CmaxCmin血药浓度时间上述图形可形成一般规律，即等量等间隔多次用药后，无论哪种给药途径或模型，药物都可在体内蓄积并达到一定稳态水平，稳态水平基本相同，呈“锯齿”状，稳态水平主要与消除半衰期K（β）、给药次数n

2、、间隔时间τ，密切相关。静注给药多次（n次）后，体内药量的动态变化规律：首次静注给药后，体内最大药量为（X1）max，经时间间隔τ，给予第二次静注时，体内最小药量为（X1）min,它们的表达式分别为：（X1）max=Xo(t=0)(8.1)（X1）min=Xoe-kτ(t=τ经过τ后)（8.2）第二次给药后，体内最大药量为：（X2）max=Xo+Xoe-kτ=Xo(1+e-kτ)(8.3)最小药量为（X2）min=Xo(1+e-kτ)e-kτ=Xo(e-kτ+e-2kτ)（8.4）第三次给药后，体内最大药量为：（X3）max=Xo+Xo(e-kτ+e-2kτ)=Xo(1

3、+e-kτ+e-2kτ)（8.5）最小药量为（X3）min=Xo（1+e-kτ+e-2kτ）e-kτ（8.6）依此类推，至第n次，最大药量为（Xn）max=Xo（1+e-kτ+e-2kτ+…+e-（n-1）kτ）（8.7）令h=(1+e-kτ+e-2kτ+…+e-（n-1）kτ)则（Xn）max=Xoh（8.8）将h函数乘以e-kτ有：e-kτh=（e-kτ+e-2kτ+…+e-（n-1）kτ+e-nkτ）将h减去he-kτ有h(1-e-kτ)=(1+e-kτ+e-2kτ+…+e-（n-1）kτ)-(e-kτ+e-2kτ+…+e-（n-1）kτ+e-nkτ)h(1-e-

4、kτ)=1-e-nkτh=1-e-nkτ/1-e-kτ代入（8.8）即可得出经n次给药后体内最大药量（Xn）max（Xn）max=Xo（1-e-nkτ）/（1-e-kτ）（8.9）第n次最小药量为（Xn）min=（Xn）maxe-kτ=Xo（1-e-nkτ）/（1-e-kτ）e-kτ（8.10）按X=VC，则多次给药后体内最大血药浓度（Cn）max和最小血药浓度（Cn）min分别为：（8.11）（8.12）由此可知，在第n次给药后任一时间内（0≤t≤τ）的血药浓度应为（8.13）（二）参数测定1、稳态时（n→∞）的最大血药浓度(C∞)max和最小血药浓度(C∞)min随

5、着时间和给药次数的增加,药物浓度在体内递增，直至达到稳态水平，在稳态水平时，再次给药，血药浓度C∞max和C∞min保持恒定：即当n→∞时，（8.14）（8.15）稳态时血药浓度时间函数方程为：（8.16）因此：已知某一药物的动力学参数（V和K值），只要Xo和τ值给定后，即可按上述公式算出药物在积累过程中稳态时的药量和血药浓度。上述各种稳定水平对于给药方案的制定很重要。根据(C∞)max和（C∞）min函数式，可选择Xo和τ，给药方案制定中，可根据药物的安全浓度及有效血药浓度（抗菌药物的MIC）将血药水平限定在C∞max-C∞min之间（安全有效范围波动）。例：已知某药

6、的最小抑菌浓度MIC=5μg/ml，=2.3h，V=40L，试确定静注给药方案。要求最高浓度不超过（25μg/ml）。已知：=2.3hK=0.693/2.3h－1V=40LC∞min=5μg/mlC∞max=25μg/ml则τ间隔时间为：（C∞）min=(C∞)maxe-kτ经对数变换后即静注给药剂量方案为：间隔时间（τ）为5h，给药剂量（Xo）为800mg。至于口服有一吸收过程，故需要经一段时间，才能到达药峰浓度Cp，根据关系式：C∞min=（C∞）maxe-k(τ-)（8.17）上例：设口服后，达峰时间=1h，试求给药间隔τ和剂量Xo应为多少？已知C∞min=MIC

7、=5μg/ml，设定C∞max为20μg/ml根据公式2、稳态时平均血药浓度定义：稳态时τ间隔期间的平均血药浓度。其数学定义为：（8.18）式中指稳态时，为某药间隔τ期内的药一时曲线下面积，经积分：由此可知，稳态时，在间隔τ时间内药时曲线下面积AUC与单次给药后药时曲线下面积AUC0-∞相等。其示意图如下：lgc血药浓度C1minC1maxCssminCssmax图8-2多次重复给药无吸收稳态血药浓度及药时曲线下面积示意图将代入（8.18）式得到（8.20）根据一次静注后计算的药动学参数Vd、K，便能算出稳态时的平均血药浓度举例：某药的动