肿瘤微环境及其对肿瘤治疗影响

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1、肿瘤微环境及其对肿瘤治疗影响摘要：肿瘤微环境是肿瘤治疗研究中的重要因素。其与肿瘤本身构成完整的生态系统，在影响免疫的同时促进肿瘤的生长与转移。肿瘤微环境特殊的生物特征和多种生物因子为肿瘤的治疗带来了挑战和机遇，现已成为肿瘤治疗的研究热点。本文就肿瘤的微环境与肿瘤的相互作用，微环境对肿瘤疗法的影响展开讨论，并讨论消除肿瘤屏障，改善肿瘤微环境促进治疗效果的潜在方法关键词：肿瘤微环境；免疫疗法；免疫抑制；肿瘤屏障;抗癌治疗；检查点阻断；嵌合抗原受体T细胞中图分类号：R730.3文献标识码：A文章编号：1671-2064(2017)07-0175-03目前，

2、对肿瘤的生物特征、治疗方法的重心已由肿瘤本身变为肿瘤和肿瘤细胞生活的内环境，即肿瘤微环境（tumormicroenvironment,TME作为肿瘤细胞和相邻组织之间的部位，肿瘤微环境具有多种特殊的理化环境：如低氧、低pH、高间质液压（interstitialfluidpressure,IFP血管高渗透等，这些特征对肿瘤保持自身存活、增殖并转移有着重要影响，也是讨论“微环境-肿瘤细胞相互作用”的重点。完整肿瘤微环境的组成包括细胞外基质（extracellularmatrix,ECM可溶性分子，和细胞基质细胞(stormalcells)[1]o其

3、中研究最为集中、作用最为显著的是巨噬细胞、树突状细胞(dendriticcell,DCcellsT细胞等多种免疫细胞及IL-10^促血管生成因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)等细胞因子。这些因子影响了嵌合抗原受体T细胞(chimericantigenreceptorTcell,CAR-T)疗法等免疫疗法的效果，但同时其作为肿瘤细胞与周围环境交流的靶点，也为将来的治疗方法提供了新思路1肿瘤微环境随着近年研究的深入，微环境影响肿瘤的免疫机制也逐渐明晰，大致可以分为调节肿瘤理化特征、构造适宜肿瘤生存的环境，及

4、促进肿瘤扩散转移。为了实现这些目标，微环境利用了多种调控因子与内在免疫系统的作用。这种肿瘤细胞与环境的信号交流(cross-talk)在微环境中起到了重要作用，有研究者将ECM、微血管和免疫系统的关系描述为复合进化(co-evolution),以强调其相互作用[2]2肿瘤微环境(TME)的理化特征(1)肿瘤血管(tumorvasculatureb肿瘤组织的血管因其特殊的性质，影响了多种微环境特征的形成，被认为是肿瘤的关键性质之一oTME中的血管与正常组织的血管相比生长空间有限，但又因为肿瘤快速的增长需要氧气与营养物质的输送，产生了大量的血管。根据Ra

5、keshJain描绘的肿瘤结构，肿瘤内部的血管解剖结构发生变动，总体排列杂乱,大量血管受到挤压，产生了间质高压（IFP）的现象。同时,随着肿瘤的体积膨胀，部分组织离开了血管组织，加重了缺氧的现象。（2）酸性环境。微环境的缺氧特点导致肿瘤细胞的葡萄糖分解只能进行无氧代谢途径，该途径产生的乳酸降低了组织的pHo新近研究也指出肿瘤细胞使用细胞膜上的V-ATPase离子交换体将H+泵出胞体外部，从而避免酸中毒。（3）免疫细胞和生物因子。癌细胞中存在的丰富的免疫细胞的生物因子直接或间接地影响了TME的特性。当肿瘤生长到1mm3时，会产生血管活性因子（VEGR）

6、促进血管的生成。也有研究指出肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可以参与相关细胞因子的生成。另外多种免疫细胞：包括调节性T纟田胞（Tregs）,髓源性抑制细胞（MDSC）都可分泌IL-10,IL-35,TGF-pl及FGL2抑制T淋巴细胞、NK细胞和树突状细胞（DCs）的免疫作用。临床研究中TAM与肿瘤微环境的关系也有了较为集中的进展。随着对于炎症的深入了解，慢性炎症，或邙月性炎症”对癌症的诱导作用逐渐明显，科LIVV界发现炎症增强了肿瘤的遗传不稳定性。对于其具体机理，有猜测与病灶处聚集的TAM等免疫细胞有关。免疫细胞能在特别条件下通过活性氧和活性氮类化合物

7、产生高度活性的化合物，导致组织上皮细胞的突变。（4）肿瘤的适应性。肿瘤不仅可以利用趋化因子使免疫细胞（K细胞、髓源抑制性细胞、巨噬细胞等)和成纤维细胞(fibroblasts)等非免疫细胞创造适宜的微环境，也能利用细胞因子适应逆境。肿瘤细胞利用缺氧诱导因子(hypoxia-induciblefactor-1aHIF-1a)来适应TME缺氧已被实验证明。HIF・1a可以稳定VEGF的mRNA,增加其转录。实验还指出肿瘤缺氧导致HIF/a高表达，得以在缺氧条件下存活的同时继续无氧分解葡萄糖，降低pHo而酸性环境有利于囊泡对VEGF的摄取，促进血管生成，从

8、而加强上述过程。这一由各个理化特征相关联而形成的正反馈链，再次证明了肿瘤与其微环境的整体性［3］。TME中的