国家自然科学基金待评审标书

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1、根据以下标书内容回答下列6个问题：1、课题研究的目的是解决科学问题，请说明该课题的科学问题？2、课题立项的理论依据与逻辑推理是否充分必要？3、研究设计能否验证或解决科学问题？4、根据项目前期工作基础判断项目可行性。5、申请人简介如何表述？6、根据评分指标，判定该课题属：好(A)、一般(B)、差(C)o国家自然科学基金申请书项目名称4T-cadherinS因失活与原发性肝癌恶性生物学特征的关系及其临床意义资助类别3面1■项目P亚类说明寸自由申请项目P附注说明3申请代码JC03030303：普通外科学aC03031901：实验肿瘤学a基地类别3

2、预计研究年限22005年1月一2007年12月心研究属性3应用基础研究a项目基本信摘要：细胞粘附分子T-cadherin(T-cad)基因在肝癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤屮因启动子卬基化而火活，其表达显著下降或缺失，推测其可能为一新的肿瘤抑制基因。申请人首次证实T-cad基因在脑胶质母细胞瘤C6细胞中的肿瘤抑制基因功能，并揭示其分子机制。本研究将在肝癌细胞株进一步研究T-cad基因失活与肝癌细胞的增殖及侵袭等恶性生物学特征的关系，并调查其分子机制；在临床切除的肝癌标本中研究T-cad基因失活与肝癌恶性分化程度、转移及复发等恶性牛物学特征的关系

3、，明确T-cad基因火活与临床肝癌预后的关系；在肝癌细胞株和肝癌裸鼠模型上证实去卬基化药物是否能重新诱导T-cad分子表达并抑制肝癌细胞的增殖、侵袭等恶性牛物学特征，探索去甲基化药物对肝癌的治疗价值。该研究对进一步揭示肝癌发病的分子机制、设计合理的治疗药物及判断预后，提高我国肝癌的治疗水平具冇重要意义。项U主要参与者与经费预算省略（-）立项依据与研究内容1、项目的立项依据原发性肝癌是高度恶性的肿瘤，尽管采取积极手术治疗，但绝大多数病人仍难免死于肿瘤复发及转移，其死亡率高居我国肿瘤死亡率的第二位。研究已表明肝癌的发生乙肝、丙肝感染及摄入黄曲霉

4、索污染的食物有密切关系，其发生发展与多种癌基因过度农达，以及肿瘤抑制基因失活密切和关。但目前对其发生发展的精确分了机制尚不完全清楚。因此，进一步探索研究新的基因功能改变与肝癌发生发展及其恶性特征的关系，对揭示其发生发展的精确分子机制、设计合理的治疗药物及判断预后，进一步提高我国肝癌的治疗水平具有重要意义。T-cadherin分子属细胞粘附分子cadherin超家族。Cadherin超家族分子为细胞表面糖蛋白，其功能主要包扌舌调节钙介导的细胞粘附、细胞极性及形态形成，以及参与细胞间的识别和信号传导机制⑴“4）。经典的Cadherin分子如E-

5、cadherin和N-cadherin由细胞外钙结合区及跨膜区两部分组成，而T-cadhcrin因缺失经典Cadherin分子所具有的跨膜区而经糖基磷脂酰肌醇分子附着于细胞膜上⑸，故而命名truncated-cadherin（即T-cadherin,又称CDH13或H~cadherin）o近年来对经典的Cadherin分子的深入研究发现，E-,N-cadherin分子缺失或突变与多种肿瘤如肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌的发生及转移特征密切相关《7.8.9卫）。将分子重新导入缺失e-cadherin分子表达的肿瘤细胞，则肿瘤细胞的增殖及侵犯能力显著

6、受抑⑴）。近年已开始有T-cadherin分子在肝癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌及皮肤鳞癌中表达显著下降、缺失的报导⑺⑻，押测T_cadherjn分子在这些肿瘤中可能扮演肿瘤抑制基因角色，但尚无人对其在不同肿瘤中的基因功能及其分了机制进行研究。2003年，巾请人（黄志勇）最新研究表明，将T-cadherin基因导入缺失表达T-cadherin分子的大鼠脑胶质母细胞瘤C6细胞使其过度表达T-cadhcrin分子，C6细胞的增殖及侵袭能力显著受抑，首次证实T-cadherin在大鼠脑胶质母细胞瘤中的肿瘤抑制基因功能，并进一步揭示其抑制机制是

7、T-cadherin分子通过诱导P21CTP1/WAF1表达致使肿瘤细胞丁细胞周期G2期阻滞。该文发表于MolecularandCellularBiology2003,23:566-578U9）o这一研究发现为进一步研究T-cadherin分子在肝癌屮的功能、分子机制及临床意义奠定了坚实的基础。肿瘤抑制基因启动子甲基化导致基因失活在肿瘤的发病机制屮起着重要作用s2023)。Th®基因在乳腺癌、结直肠癌及肺癌中并未发生缺失突变，但由于其启动子异常甲基化导致T-cadherin基因失活，进而导致其蛋白表达水平显著下降或缺失(13'16124T

8、-cadherin基因位于染色体16q24,肝癌的发生与染色体16q24的缺失、突变密切相关伽。Riou(2002)对位于染色体16q24的13个常常在肝癌中缺失表达的基因的转录