丁苯酞药理作用及药动学探究及临床评价

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1、丁苯駄药理作用及药动学探究及临床评价关键词丁苯酰软胶囊药理作用药动学研究临床评价丁苯駄软胶囊(butylphathlidesoftcapsules),商品名恩必普(NBP),又称丁基苯駄，其化学名称为消旋-3-正丁基苯駄(3-n-butylphathlide),分子式C12H1402,相对分子质量190.24Odl-3-正丁基苯駄最初是由杨峻山从芹菜籽中提取出来的左旋体，故又名芹菜甲素(apiumgraveolenslinn)o后经人工合成为消旋体。临床主要用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中o2002年取

2、得国家新药证书，经过临床试验由石药集团开始生产应用与临床。药理作用20世纪90年代，著名神经药理学家冯亦璞对丁基苯駄进行了一系列深入研究，发现其多种脑保护作用与机制，同时也有其他学者对其进行研究试验，具体如下。抑制血小板、血栓形成方面：缺血性脑病发生后，血液处于高黏、高凝、高聚状态，血栓形成是脑缺血性疾病的主要原因之一。因此，抗血栓治疗在防治脑血管疾病中有重要意义。冯亦璞等［4］用半血栓形成术及比浊法，观察左旋、右旋和消旋丁［6］基苯駄(1-NBP,d-NBP,dl-NBP)及阿司匹林，Ticlopid

3、ine对大鼠血栓湿重和血小板聚集的影响,结果显示：NBP3种结构形式均有抑制血小板聚集和抗血栓形成的作用。其中：1-NBP作用最强，d-NBP作用较弱，dl-NBP介于1-NBP和d-NBP之间。NBP,Asp和Ticlopidine对不同类型的血小板聚集诱导剂的作用强度有区别，表明其可能作用于不同的途径［1］。徐少峰等［2］研究了l-NBP、d-NBP和dl-NBP在小鼠急性肺栓塞实验中的作用。结果显示：1-NBP,dl-NBP均明显增加肺栓塞小鼠的生存率，作用强度为阿司匹林的65%,但d-NBP没有

4、明显作用。另外，徐皓亮等［3］也进行了大鼠体内抗栓试验和体外抑制血小板功能,结果显示：3种NBP旋光异构体中，1-NBP的作用强度最为显著，对其机制初步分析，认为1-NBP有抑制血小板5-HT释放，升高血小板内cAMP水平的作用，其抗血栓机制于其他抗血栓药不同。抑制神经细胞的凋亡：脑缺血过程中存在神经元凋亡，某些药物可使神经细胞凋亡过程减弱或停止，阻止梗死面积的扩大。董高翔等［4］研究了丁基苯駄对低氧低糖诱导的大鼠皮质神经细胞凋亡的作用，用流式细胞术检测DNA含量及凋亡细胞百分率，DNA琼脂糖凝胶电泳和

5、原位末端标记(TUNEL)检测DNA断裂，透射电镜观察细胞形态学变化。结果表明，丁基苯酰能降低神经细胞凋亡百分率与形态学改变，抑制DNA在核小体间的断裂，从而把维持正常功能的神经元从凋亡中拯救出来。雄杰等［5］研究了丁基苯駄对低氧低糖引起神经细胞内钙升高的作用，结果显示:1-NBP和dl-NBP均能完全抑制有低氧低糖引起的神经细胞Ca2+升高。而大量文献的已有研究表明，在脑缺血和低糖低氧过程中，线粒体的结构和功能都受到很大损伤，对钙离子的摄取和储存能力下降。而NBP可能大大增强线粒体对Ga2+的摄取存储

6、能力，从而降低Ca2+水平。因而减少由于Ca2+升高造成的细胞损伤。对局部脑缺血引起行为改变的改善作用：刘小光等［6］观察了丁基苯駄对大鼠右侧大脑中动脉阻断（MCAO）后行为和脑梗死面积的影响，结果显示:丁基苯駄口服或者静注均能降低局灶型脑缺血大鼠的梗死面积和改善各种神经症状,疗效优于尼莫地平（1.0mg/kg,口服）。胡盾等［7］观察了丁基苯駄对局部脑缺血大鼠记忆障碍的影响，结果表明：NBP10〜100mg/kg静滴，可以有效的逆转或改善局部脑缺血引起的大鼠学习记忆障碍。这一作用可能是继发产生的，通过

7、显著增加MCAO侧纹状体的局部血流量，明显减小缺血区的梗死面积以及改善全脑缺血引起的能量代谢耗竭，从而改善中脑动脉分布区域的神经细胞功能，使因MCAO引起的记忆障碍得到改善。其他作用：丁基苯駄的药理作用十分复杂，它能通过多个环节作用与改善局部循环，缩小梗死面积，减轻脑组织损伤，最终最大程度的恢复神经功能［8〜10］。体内药物分析家兔体内的药动学：静注显示NBP从家兔体内迅速消除,给药后2小时的血药浓度下降到10分钟浓度的1/10以下，在家兔体内具有较大的表观分布容积，迅速被分布到体内组织中。口服给药，吸

8、收迅速，30分钟可达最大血药浓度，消除迅速，但生物利用度低(V10%)。大鼠体内药动学过程：髙中低3个剂量静注给药后，血药浓度成剂量依赖性，从体内迅速消除，给药后1小时的血药浓度〈2分钟时的l/10oAUC与给药剂量呈正线性相关，为一级动力学过程［11,12］。大鼠体内的分布：脑组织为NBP作用的靶器官，实验结果表明，10〜30分钟时，脑组织中的药物浓度与血清中的浓度基本相等，NBP给药后能迅速分布到脑内。而60〜90分钟时，NBP在脑组织