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1、氧化氮合酶在骨关节炎中的作用陈磊込凌沛学心，张天民1,2(1山东大学药学院，济南，250012；2•山东省生物药物研究院博士后科研工作站，济南，250101)摘要：目的综述诱导型氧化氮合酶在骨关节炎发病过程中的作用以及氧化氮合酶抑制剂用于治疗骨关节炎的研究进展。方法着重以近儿年国内外该领域有代表性的文献为依据，进行分析、归纳、总结。结果与结论由氧化氮合酶催化生成的氧化氮是体内重要的信号分子和效应分子。氧化氮合酶抑制剂抑制体内氧化氮生成,有望在骨关节炎治疗中发挥作用。关键词：氧化氮介酶，氧化氮，骨关节炎骨关节炎(osteoarthritis,0A)是一种以关节软
2、骨变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病。在全球范围内是最常见的一种关节病变，其发病率随年龄增长而增加。临床上症状以关节肿痛、骨质增生及活动受限最为常见。OA的发病无地域及种族差异，可分为原发性和继发性。继发性0A有明确的致病原因，如创伤、炎性关节病、先天性或发育性骨关节病、代谢性或内分泌性疾病等；原发件0A病因及发病机制尚不十分明确，可能与年龄増长、过度使用、损伤、肥胖、遗传等多种因素密切相关⑴。一般认为0A是在力学和生物学因素共同作用下软骨细胞、细胞外基质及软骨下骨三者降解和合成失衡的结果。本文将就诱导型氧化氮合酶(induciblenitricoxide
3、synthase,iNOS)在OA进程中的作用及氧化氮合酶抑制剂作综述。1氧化氮合酶研究表明，氧化氮(nitricoxide,NO)与OA的发生发展有密切关系⑵。在OA患者和模型动物体内N0门由基含量增加,关节内NO含量增加可破坏关节软骨，引起临床症状。NO是由氧化氮合酶(NOS)催化厶精氨酸生成的。NO是生物体内重要的信号分了和效应分了，可介导许多生物学过程。但是NO在体内的代谢过程较为复杂，半收稿日期:2008-09-3作者简介：陈磊(1982・),男,硕士研究生。审通讯作者，凌沛学,男，研究员,博士生导师,Tel:(0531)81213003E-mail
4、:peixue」ing@bausch・com衰期短，难以测定，现在多通过研究NOS来间接反应NO在组织屮的表达。目前发现的NOS亚型有三种:神经型氧化氮合酶(nNOS)于中枢神经系统及周围神经系统的神经组织内产生NO,协助细胞通讯及与原生膜联合。内皮型氧化氮合酶(eNOS)于血管内产生NO及I办助调节血管功能。诱导型氧化氮合酶(iNOS)利用NO的氧化压力，协助巨噬细胞在免疫系统中对抗病原体。其中nNOS和eNOS合称为组成型NOS(eNOS),两者在其彳也组织细胞屮表达较少，其活性依赖于Ca?4■活性合成的NO呈脉冲性释放，量少且持续时间较短，在神经传递、平
5、滑肌收缩、瞬间时血压调节,维持血管扩张和血液供应中发挥重要作用。在免疫刺激或一些细胞因子如IL-1.TNF-a的作用下，许多细胞如巨噬细胞、淋巴细胞、肝细胞等都可表达iNOS,其活性不依赖于Ca2+,合成的NO量多且维持的时间较主要参与机体的免疫防御及免疫损伤反应⑶。因此，研究iNOS在组织屮的表达可以间接反映NO在组织细胞屮的定性、定量及生理功能。2iNOS在OA中的作用在周围细胞因子及软骨降解产物的作用下,OA软骨细胞表达iNOS能催化产生大量的N0[4]o研究发现OA患者软骨细胞iNOS上调而正常的软骨标本中没有可测定iNOS⑸。在同等条件下，iNOS缺
6、乏的大鼠，其软骨的蛋白多糖丢失明显降低，进一步证实iNOS在软骨损伤屮起重要的作用⑹。iNOS抑制剂可明显的减轻OA软骨的损伤程度。这都说明iNOS是NO产生过程中的关键酶，在0A的发病过程中起着重要的作用。0A屮NO主要来源于软骨细胞，免疫组化研究⑺证明正常关节软骨细胞不表达iNOS,而0A中病变的软骨细胞则表达iNOS,iNOS主要通过促使软骨细胞产生NO从而对0A进程产生影响。NO的作用主要有：①NO抑制软骨细胞增生，促使软骨细胞凋亡。早在1995年Blanco等⑻研究表明硝普钠等NO供体产生的外源性NO可诱导培养的软骨细胞凋亡。冃前己知OA关节软骨细胞
7、凋亡以NO途径为主，但是NO诱导软骨细胞凋亡的具体机制尚不清楚。②抑制软骨细胞蛋白聚糖的合成，促使蛋白聚糖胶原蛋白的分解。Studer等〔9]将iNOS基因转入软骨细胞，发现软骨细胞产生的大量NO能抑制软骨基质蛋口聚糖的合成，促进蛋白聚糖和胶原蛋白的降解；有研究[°小认为高浓度的NO可通过刺激基质金属蛋白酶活性來增加蛋白聚糖胶原蛋白的降解。3iNOS抑制剂治疗OA随着NO在0A发病机制中所起的作用越来越受到重视，iNOS抑制剂的应用研究也发展起来。2007年美国纽约大学医学院关节疾病公报说】屮指出iNOS抑制剂是一种新的有效的改善疾病的骨关节炎药物（disea
8、se-modifyingosteoar
