MMPs在新生儿缺氧缺血性脑病中的研究进展

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1、MMPs在新生儿缺氧缺血性脑病中的研究进展作者：刘春晓律鹏作者单位：青海省妇女儿童医院【关键词】新生儿基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)是一类结构与氨基酸组成相似，依赖锌离子的蛋白水解酶，迄今为止已经发现了26种［1］。新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是指在围产期缺氧窒息导致的脑组织缺氧缺血性损害。其在围产期神经系统疾病中占重要位置。近年来MMPs与HIE的关系逐渐为人们所重视，尤苴是MMP-9、MMP-2与缺氧缺血性脑损伤关系密切［2］。本文针对此作一综述。MMPs家族参与正常和病理条件下的组织重构，在细胞外基质(ECM)的正

2、常代谢过程中有着重要生理调控作用。MMPs能够降解ECM和基底膜，是肿瘤浸润转移过程中最重要的调控分了之一，涉及肿瘤浸润、转移和血管的生成，在肿瘤的发展中起关键作用，其对止常和恶性细胞在体内的迁移起着关键作用［3］。MMPs作为调节分子，通过酶级联功能作用于基质蛋白、细胞生长抑素、生长因子和粘附分子，产生增加或降低生物学效应的碎片，从而发挥其生理调节作用⑷。1MMPs的结构、分类和功能1.1MMPs的结构JiffMMPs是一组含锌的肽链内切酶，属屮性蛋白酶基因家族,为金属蛋白酶超家族中的亚型。MMPs有着共同的分子结构，自氨基端的竣基端依次为信号肽结构域、前肽结构域和

3、催化结构域［5］。MMPs由至少15个锌依赖的肽链内切酶组成并在细胞外起作用。每一个MMPs都含有HExGHxxGxxHS/T保留顺序的蛋白酶区域，在这一区域三个组氨酸残基形成了带有一个锌原子的复合体。此外，所有的MMPs都含有PRCGxPD保守结构的调节区域（MMP原片段），这一区域对通过与半胱氨酸残基活性部位的结合保持MMPs的潜能［6］。1.1MMPs的分类根据MMPs作用底物不同的基质特异性和主要结构的不同分为四类：第一类是胶原酶，包括MMP・1（缝隙胶原酶）、MMP-8（嗜JiffJiff中性胶原酶）、MMP・13（胶原酶・3）和可以裂解纤维状的胶原（I、I

4、I、III）o第二类是口明胶酶，主要为MMP-2和MMP・9,可以降解口明胶及膜下层的IV型胶原。第三类是基质降解酶，包括MMP・3、MMP-10和MMP-11,它们对ECM（蛋白聚糖、层粘连蛋白、纤维结合素、玻璃体结合蛋白及某些类型的胶原）起抑制作用。第四类包括膜型MMPs,它们可降解一些ECM成分并能激活其他MMPs［3,4］o1.2MMPs的功能组织中ECM的合成和降解处于严格的调控之下，当这种平衡被破坏时，组织的形态和功能就会改变。许多酶类可以降解ECM成分屮的大分子蛋白，MMPs被认为是最重要的一种，因为：（l）MMPs直接以酶原的形式分泌到基质中，并在正常

5、生理条件下发挥作用;（2）MMPs的表达及活性均受到严格的调控，但在ECM重组部位易于诱导表达;（3）MMPs中的一些酶是迄今为止已发现的惟一能分解纤维类胶原的酶[7]oMMPs其主要功能是降解基底膜的主要成分：明胶、IV型、V型胶原、粘连蛋白、弹性蛋白及纤连蛋白。MMPs具备六个基木特征⑻：⑴降解细胞外基质成分(ECM);(2)以一种潜在的酶原形式分泌并在蛋白水解的作用下活化;(3)活性屮心含有Zn2+;(4)需要Ca2+存在以维持稳定;(5)在中性pH值条件卜'起作用;(6)在体内存在着其天然激活剂和抑制剂(TIMPs及血浆抑制因了A2巨球蛋白)。1MMPs的调控

6、由于MMPs一旦激活将完全降解ECM,因此控制它们的活性很重要。MMPs活性的控制发生在以下三个水平:转录、潜在酶原的激活和内源性抑制剂(TIMPs)的抑制。2.1转录水平细胞因子、生长因子及原癌基因均可在转录水平调控MMPsoMMPs含有核因子2KB(nuclearfactor2KB,NF2KB)的结合位点。因此,细胞因子和生长因子可通过NF2KB而调节MMPs的表达,如白细胞介素1、血小板源性生长因子、肿瘤坏死因子等使其表达增加[9]。在成人正常组织，大多数MMPs的表达水平很低，但是在一定的生理和病理组织重构过程中表达水平上调。正常生理状态下如月经、胚胎发育、排

7、卵、骨的形成和伤口愈合等组织损伤修复过程，病理状态如关节炎、肿瘤病灶的迁移、牙周疾病、动脉粥样硬化和心脏疾病等情况下MMPs表达水平上调[3,4,7]o对转录水平的调节是通过不同的炎症细胞素、激素和生长因子介导，女口：口介素1和6、肿瘤坏死因子和基本纤维原细胞生长因子和CD40[9]o2.2酶原激活水平生理情况下，MMPs主要以无活性的酶原形式存在，大多数以酶原的形式分泌到细胞外，属于分泌型，只有被活化才能降解基底膜。MMPs的活化过程是将其前区劈开，使半胱氨酸与锌离子分离，从而暴露出锌离子活性中心。普遍认为的活化方法是通过纤溶酶原激活物(plasm