泛素化蛋白修饰

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1、泛素化蛋白修饰ProteinModificationbyUbiquitination北京协和医学院研究生课程：细胞信息与调控2010年10月13日TheCentralDogma（Revised)DNARNAProteinBreakdownModification&DegradationE1-E1E2-E2底物E3ATPAMP+PPiUbUbUb蛋白酶体泛素－蛋白酶体通路Ub:泛素(Ubiquitin)，一高度保守的，由76个氨基酸组成的多肽。E1:泛素激活酶(Ubiquitin-activatingenzyme)，人类仅有2种E1。E2:泛素载体蛋白(

2、Ubiquitin-carrierprotein)，人类约有30种E2s。E3:泛素－蛋白连接酶(Ubiquitin-proteinligase)，人类有500多种E3s。9泛素化(ubiquitination)即蛋白质被泛素(ubiquitin，由76个氨基酸组成的多肽）共价修饰的过程，在几乎所有的真核细胞活动中起着关键作用。泛素–蛋白酶体(proteasome)通路则是真核细胞内最主要的蛋白质降解途径。泛素化调控的细胞活动至少包括:细胞周期（Cellcycleprogression）细胞凋亡（Apoptosis）转录调控（Transcription

3、alregulation）DNA修复（DNArepair）免疫应答（Immuneresponse）蛋白质降解及质量控制（Proteindegradationandqualitycontrol)2TheNobelPrizeinChemistry2004forthediscoveryofubiquitin-mediatedproteolysisAaronCiechanoverAvramHershkoIrwinRose阿龙.西查诺瓦阿夫拉姆.赫希科欧文.罗斯3近年与泛素－蛋白酶体相关的PubMed论文数在持续增长4篇数年份本专题内容1.泛素－蛋白酶体通路的

4、组成及重要性2.泛素化与泛素化酶3.去泛素化酶4.泛素化异常与人类重大疾病的发生5.蛋白酶体构成6.蛋白酶体抑制剂与药物7.调节蛋白酶体活性的新机制8.类泛素蛋白（SUMO,NEDD8,ISG15,APG8,APG12，PUP等）5中国协和医科大学出版社，2008年《泛素介导的蛋白质降解》Ubiquitin-MediatedProteolysis主编：邱小波王琛王琳芳参考书陈竺和诺贝尔奖得主AaronCiechanover作序蛋白质泛素化研究简史1975年，Goldstein误将泛素（Ubiquitin)当作胸腺激素而发现。1977年，Goldknop

5、f和Busch认定组蛋白2A与泛素以异肽键（IsopeptideBond）结合。1977年，Goldberg证明人类细胞中存在一可溶的，直接依赖于能量的非溶酶体类蛋白酶。1978年，Ciechanover和Hershko发现了APF-1是Goldberg系统中蛋白酶系的必要成分，结果发表在BBRC。1980年，Ciechanover，Hershko和Rose等人证明了APF-1与当时已被发现的泛素是同一物质。1984年，Finley和Varshavsky等发现泛素在细胞周期中的重要性。1987年，Goldberg和Rechsteiner两个小组几乎同时

6、分离出分子量很大的依赖于ATP并降解泛素化底物的蛋白水解酶。1988年，Goldberg将这种蛋白水解酶命名为Proteasome（蛋白酶体）。1997年，Yeh等小组发现类泛素蛋白SUMO和NEDD8的功能。2003年，美国FDA批准了用Velcade来治疗多发性骨髓瘤；Velcade是在Goldberg发明的蛋白酶体抑制剂MG132的基础上研发而成的。2004年，Ciechanover，Hershko和Rose因发现泛素介导的蛋白质降解共同获得诺贝尔化学奖。2008年，Darwin等在细菌中发现类泛素化修饰。7Figure8-34Ubiquitin

7、(泛素）泛素由76个氨基酸残基组成，其中包括7个赖氨酸残基(K),其C末端可与底物的赖氨酸残基形成异肽键，从而引起底物泛素化。泛素的K11、K29、K48和K63均能参与形成泛素与泛素间的异肽键(Isopeptidebond)。10E1与ATP结合后，催化泛素羧基末端腺嘌呤化，同时释放无机焦磷酸（PPi）。E1活化位点的半胱氨酸硫醇激活泛素腺嘌呤核苷酸中间产物上的羧基，形成一个泛素硫酯键。E2激活的重要条件是位于UBC结构域的一个保守半胱氨酸催化位点与泛素羧基端形成一个硫酯键。E3催化被E2活化的泛素C-端甘氨酸与底物或下一个泛素的赖氨酸间形成泛素异肽

8、键(Isopeptidebond)。11调节蛋白质内吞，修饰和转录靶蛋白必须经多聚泛素(多于4