CIK相关参考文献1

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1、什么是细胞过继免疫治疗？将自体或异体的免疫活性细胞经过体外扩增后输入患者体内，直接杀伤肿瘤细胞，调节和增强机体的免疫功能，称为细胞过继免疫治疗。常见的几种细胞过继免疫治疗包括LAK细胞－淋巴因子诱导的杀伤细胞、TIL细胞－肿瘤浸润淋巴细胞和CIK细胞。什么是CIK细胞？CIK细胞的英文全称是cytokine-inducedkiller，即细胞因子诱导的杀伤细胞。CIK细胞是一种异质细胞群，进行免疫表型分析发现CD3＋细胞、CD8＋细胞较多，尤其是CD3＋CD56＋细胞。因此CIK细胞同时具有T细胞和NK细胞的标志。实验证明，CIK细胞起源于CD3＋T细胞而

2、非CD56＋NK细胞。CIK细胞是如何制备的？CIK细胞是在多种细胞因子即IL-2、IL-1、IFN-r、抗CD3单克隆抗体等存在的条件下，从外周血、骨髓或脐血中分离出单个核细胞，经过一定时间培养而获得的一种免疫活性细胞。这些细胞因子的给予有一定的时间顺序。正常情况下，机体内含有少量CD3+CD56+细胞。但在上述培养条件下，CD3+CD56+细胞可大量扩增，扩增倍数可达几十倍甚至上百倍，在培养2～3周时效应细胞数目将达到最高。CIK细胞的高增殖活性解决了体外扩增效应细胞所获细胞数目少的难题。CIK细胞免疫抗肿瘤的可能机制同NK、LAK细胞一样，通过淋巴细

3、胞功能相关抗原-1与靶细胞表面的细胞间粘附分子-1相互识别、结合而发挥作用。CIK细胞胞质中含有大量颗粒，颗粒中含有BLT、酯酶、穿孔素、细胞溶解素等，使靶细胞发生渗透性溶解或直接杀死胞内致病菌。CIK细胞分泌多种细胞因子进一步提高免疫效应细胞的细胞毒作用，同时可以上调CD2、CD18等粘附分子的表达，增加效应细胞的免疫作用。CIK细胞的特点是什么？增殖速度快杀瘤活性高杀瘤谱广对多重耐药肿瘤细胞同样敏感杀瘤活性不受CSA、FK506等免疫抑制剂的影响对正常骨髓造血前体细胞毒性很小能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas—FasL凋亡特点——增殖速度快CIK细胞在

4、培养过程中加入IFN-r、IL-la、抗CDMcAb、IL-2等因子后,细胞增殖速度迅速加快，远超过LAK细胞。在培养第22天增殖曲线达顶峰，约增加100倍，其中CD3＋CD56＋细胞不仅绝对数量增加1000倍以上．且所占百分比也大幅上升，至培养28-30天时达平台期，细胞毒活性亦达峰值，而LAK细胞培养前后数量没有明显增加特点——杀瘤活性高CIK细胞是以CD3＋CD56＋T细胞为主的异质细胞群，大量体内外实验证实CIK细胞较以NK细胞为主的LAK细胞具备更强大的杀瘤活性，而且其体内杀瘤细胞毒性的维持不必依赖大剂量外源性IL-2的持续给予。体外实验中，任欢

5、和Lu等均发现在体外等数量的CIK细胞比LAK细胞对肿瘤细胞系的杀伤能力稍高或相近，但因CIK细胞在培养过程中CD3＋CD56+效应细胞增长迅速，故CIK细胞的总杀伤单位(TLI5)为LAK细胞的73倍甚至更高，其杀伤效率显著高于LAK细胞特点——杀瘤谱广CIK细胞虽然以CD3＋CD56+细胞为主要效应细胞，但却没有T淋巴细胞杀伤时的MHC限制性，故对于多种肿瘤细胞系，包括NK敏感的K562和NK不敏感的Hela、HL60、人T细胞急淋白血病细胞系CCRF-CEM，人淋巴瘤细胞系OCI-LY8/TAM53，人结肠癌细胞系HT-29、CR75、人肾癌细胞系A

6、704和新鲜肿瘤组织均表现出强大的杀伤活性。特点——对多重耐药肿瘤细胞同样敏感WOLF用阿霉素和长春新碱诱导多重耐药细胞系K562／DOX和CCRF-CEM-VBI，发现CIK细胞对化疗药物敏感的亲本细胞和不敏感的转化细胞均具有强大的杀伤活性，两者比较无差别。特点——杀瘤活性不受CsA、FK506等免疫抑制剂的影响Mehtatf观察到免疫抑制剂CsA和FK506虽然可以抑制抗CD3＋单抗介导的CIK细胞脱颗粒过程，却不影响靶细胞诱导的CIK细胞脱颗粒，并且CIK细胞对靶细胞的杀伤活性不会因此降低。特点——对正常骨髓造血前体细胞毒性很小Scheffold通过

7、CFU-GM形成实验检测CIK细胞对骨髓造血前体细胞的影响，发现CIK细胞对K562细胞的杀伤强度高达3级，但对GM-CFU仅有不足1级的抑制。HoIye也证实CIK细胞对正常髓系克隆生成几乎没有影响，只是对红系的生成显示出轻度抑制。特点——能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-Fasl凋亡已证明过继免疫治疗失败的一个重要原因是过继效应细胞被肿瘤细胞表面表达的某些蛋白(主要是Fasl)诱导凋亡，而CIK细胞虽然在Fas被占据后会引起少量细胞凋亡，但对其杀瘤细胞毒性没有明显影响。Vernerist的实验提示CIK细胞内有抗凋亡基因表达，并检出多种保护基因，如e

8、FLIPBcl-2、Bcl-XI、DADI和survivin的转录