异型苯丙酮尿症的诊断与治疗_处理版

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1、异型苯丙酮尿症的诊断与治疗北京大学第一医院儿科杨艳玲Email:organic.acid@126.com苯丙酮尿症（PKU）新生儿筛查和遗传代谢病领域最成功、最经典的病种苯丙酮尿症的发病率爱尔兰1/4,404西德1/6,971美国1/10,059日本1/73,000我国1/20,000-1/5,521北方多于南方南方及沿海地区异性PKU（BH4缺乏）较多杂合子1/30–1/50已知人体所需的氨基酸至少有40种必需氨基酸：8种苯丙氨酸、色氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、人体自身不能合成或合成量不能满足人体需要，

2、必须由食物供应。非必需氨基酸：32种蛋白质4-5%苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸酪氨酸四氢生物蝶呤苯丙酮酸多巴黑色素苯乙酸肾上腺素导致高苯丙氨酸血症的病因苯丙氨酸血浓度>2mg/dL（120mol/L）1.持续性高苯丙氨酸血症遗传性高苯丙氨酸血症苯丙氨酸羟化酶缺乏症四氢生物蝶呤缺乏症2.一过性高苯丙氨酸血症低出生体重儿慢性肝损害酪氨酸尿症高苯丙氨酸血症的鉴别诊断肝功能、血糖…血液氨基酸分析尿液有机酸分析尿液蝶呤谱分析苯丙氨酸-四氢生物蝶呤负荷试验基因分析遗传性高苯丙氨酸血症的传统分类1.苯丙氨酸羟化酶缺乏70-95%1)经典型苯丙酮尿症PK

3、U2)高苯丙氨酸血症HPA2.四氢生物蝶呤缺乏5-30%BH4缺乏症遗传性高苯丙氨酸血症的病因及其临床特点分型原因症状治疗苯丙酮尿症苯丙氨酸羟化酶缺乏智力低下饮食控制高苯丙氨酸血症惊厥黑色素缺乏BH4缺乏四氢喋呤合成酶肌张力异常BH4（异型PKU）二氢喋呤还原酶惊厥L-Dopa三磷酸鸟苷环化水解酶智力低下5-HTP饮食控制高苯丙氨酸血症的新分类方法---按照对BH4的反应性进行分类苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症BH4无反应型,多为经典型PKU，血Phe≥1200mol/L（≥20mg/dl）BH4反应型，多为中度PKU（血Phe36

4、0-1200mol/L）或轻度HPA（血Phe<360mol/L）四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)缺乏(56%)二氢蝶啶还原酶(DHPR)缺乏(32%)其他高苯丙氨酸血症的鉴别诊断患者新生儿期多无特异症状，依靠临床表现难以鉴别病因对所有高苯丙氨酸血症患者应及早进行病因鉴别，以正确治疗、降低误诊率，改善预后。鉴别诊断方法：尿蝶呤谱分析DHPR酶活性测定BH4负荷试验基因诊断尿蝶呤谱分析（HPLC）N：新蝶呤B：生物蝶呤DHPR酶活性测定外周血2滴（>8mm）至新生儿筛查专用滤纸岛津双光束分光光度计在波

5、长为550nm的双光束实时比色，测得单位时间内产生亚铁细胞色素C的nmol数，间接地反映出DHPR活性（mol/min5mmdisc）BH4负荷试验血Phe>600mol/L时，直接进行BH4负荷试验（20mg/kg）血Phe<600mol/L，进行Phe（100mg/kg）+BH4（20mg/kg）联合负荷试验服BH4前、服后2、4、6、8、24h测定血Phe浓度BH4负荷试验阳性：口服BH4后血Phe下降30％以上苯丙氨酸羟化酶缺乏症:20％为BH4反应型经典型PKU：大多数对BH4无反应中度及轻度HPA：60-70％有反应

6、，多在8h-24hPTPSD/GTPCHD：服BH4后2-6h，血Phe下降至正常DHPRD：反应多在6－8h后，或无反应各型HPA对BH4反应示意图各类BH4缺乏症对BH4的反应在全国HPA患儿中发病率BH4缺乏症为10%左右。PTPS缺乏占98%，DHPR缺乏占1.68%。PTPSD发病率较高的前10位省市：江西、香港、湖南、福建、广东、四川、浙江、上海、黑龙江、山东。长江以北地区HPA发病率较高，长江以南地区BH4D发病率较高（80%华东及南部）我国BH4缺乏症的发病情况脑脊液蝶呤及神经递质代谢脑脊液蝶呤谱与尿蝶呤谱一致测定脑脊

7、液中神经递质代谢产物有助于鉴别其他神经递质代谢障碍，高香草酸（HVA）及5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA)BH4缺乏症根据酶缺乏程度分为严重型伴严重的神经系统损害脑脊液神经递质代谢产物水平降低外周型仅有HPA，无明显神经系统损害症状脑脊液中神经递质代谢产物水平正常经典型苯丙酮尿症的特点1)生后数月起智力运动落后，最终导致中度-极重度智力低下;2)半数患儿合并癫痫,1/3表现为婴儿痉挛症;3)多有烦躁、多动、孤独症倾向等精神行为异常;4)黑色素缺乏，毛发黄，皮肤白，虹膜色浅;5)鼠尿样体臭;6)血苯丙氨酸>20mg/dL(1200mol

8、L);7)尿三氯化铁试验半数阳性;8)脑影像学改变脑萎缩、髓鞘发育迟缓.PKU的治疗--低苯丙氨酸饮食限制天然蛋白质的摄入，控制苯丙氨酸摄取量如：瘦肉、蛋类、鱼虾、奶类、谷物、豆类、部分零食添加剂（糖精）PKU的治疗--