王志新 化疗科内讲课

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1、化疗毒副反应处理及相关问题第三军医大学新桥医院全军肿瘤中心王志新多学科综合治疗恶性肿瘤治疗不同与其它疾病，强调综合治疗肿瘤治疗手段手术、放疗、化疗三大支柱，其它：生物治疗、激光、热疗、微波、内分泌治疗、中医中药治疗、诱导分化治疗、基因治疗、靶向治疗等化学治疗的优势是不同于手术、放疗的一种全身治疗化学治疗的疗效和前途已经发现80余种具有不同作用机理的有效药物,肿瘤化疗从姑息治疗，辅助治疗向根治性治疗过渡◆化学治疗的理论基础☆恶性肿瘤细胞增殖动力学癌细胞可分为三大类群:增殖细胞群:增殖比率(Growthfra

2、ction.GF)，是指处于增殖周期的肿瘤细胞与肿瘤细胞总数之比。静止细胞群(G0期细胞)无增殖能力细胞群细胞周期癌细胞周期分四个阶段G1期:各种肿瘤细胞细胞周期的时间差异主要与该细胞G1期长短有关。烷化剂和一些抗代谢药对此期有作用。S期:是许多化疗药物作用的靶点。抗代谢药对此期最敏感烷化剂和抗癌抗生素亦可与DNA结合或与之烷化而发挥作用。G2期:DNA合成后期，或分裂前期。M期:抗癌植物药对此期有明显作用。细胞周期●不同增殖期的肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性不同。S期、M期肿瘤细胞对细胞周期特异

3、性药物敏感性较强。●同一肿瘤群体内有着不同增殖期的肿瘤细胞。(作用不同增殖期的化疗药物联合应用的理论根据)●不同肿瘤的增殖时间不同。细胞总数或体积增加1倍所需时间。肿瘤细胞的细胞周期时间(Tc)和瘤组织的增殖比率(GF)决定该肿瘤的倍增时间。细胞周期时间越短，GF值越大，肿瘤的倍增时间越短，对化疗药较敏感。不同分化程度,不同组织类型的肿瘤细胞DT不同。例肺鳞癌DT87天，肺腺癌134天,小细胞肺癌33天，恶性淋巴瘤25天。●倍增时间:(doublingtimeDT)根据抗癌药作用机制与细胞增殖周期关

4、系，将抗癌药分为两大类(细胞周期时相药物)●细胞周期非特异药物●细胞周期特异性药物☆抗癌药与细胞周期关系★细胞周期特异性药物(cellcyclespecificagentsCCSA)●仅对细胞增殖周期的某些期敏感(对S、M期细胞最敏感),对G0期细胞不敏感。主要干扰生物大分子DNA合成●作用靶点是DNA合成所需的各种生物酶。●作用特点:给药时机依赖性。●给药方式：小剂量持续给药。●代表药:植物类、抗代谢药。★细胞周期非特异药物(cellcyclenonspecificagentsCCNSA)●能杀死各

5、时相的肿瘤细胞、甚至包括G0期细胞。●作用靶点是DNA分子本身,直接破坏DNA,或影响其复制。●作用特点是剂量依赖性,作用强度与剂量呈线性关系，疗效和剂量成正比。作用强而快,毒性大。●最佳给药方式:大剂量间歇给药。●代表药:烷化剂、抗癌抗生素。☆影响抗癌药疗效的因素●药物的选择性低且毒性大：生物靶点缺乏严格的特异性,分布选择性低,治疗量和中毒量接近●药物杀伤癌细胞比率：●肿瘤本身的原因:肿瘤大小、增殖比率、倍增时间、细胞类型、肿瘤组织的异质●耐药性产生1、肿瘤抗药性学说的提出:2、肿瘤细胞抗药机理

6、●患者因素:年龄、一般状况、骨髓及重要脏器功能、既往治疗史●其它:给药方法，顺序、给药时间、剂量、途径、药物选择及联合用药是否合理均会影响疗效。⑴内在耐药性(intrinsicdrugresistance)⑵获得性耐药性(Acquireddrugresistance)可分以下两类:按耐药来源分类原药耐药性(PrimarydrugresistancePDP)此类药大部分为合成的抗代谢药。如:MTX、5-Fu。耐药机制:a.细胞对抗癌药物的摄取减少；b.药物活化障碍或失活；c.药物作用靶向酶质和量的改

7、变；d.药物分解酶含量或活性增加；e.代谢替代途径建立；f.DNA损伤的修复机制增加；g.细胞对药物的排泄增加。多药耐药性(MultidrugresistanceMDR)MDR是由一种药物诱发，同时对其它许多结构，作用机制完全不同的抗癌药产生交叉耐药。耐药机制:MDR1基因和P-糖蛋白过度表达。后者是一种能量依赖性药物排出泵，使药物从细胞内转移到细胞外，降低细胞内药物浓度。使其细胞毒作用减弱或消失，即显现耐药性。根据抗癌药的化学结构，来源及作用机理将抗癌药分为烷化剂、抗代谢药、抗生素药物、植物药、激素和其

8、它六类。◆化疗药物分类特点◆问世最早，家族最大。◆属于细胞毒性药物、作用与放射线相似◆属细胞周期非特异药物。◆抗瘤谱广、半衰期短、毒性较大。◆除亚硝脲类外，各药间均有交叉耐药。◆作用机制，直接作用于大分子DNA，破坏其结构，抑制合成。☆烷化剂◆氮芥及衍生物:氮芥(HN2)、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、◆已烯亚胺类:噻替哌(TSPA)。◆亚硝脲类:卡氮芥、环已亚硝脲(CCNU),此类药具有高脂溶性，能迅速穿过生