胃癌免疫治疗进展

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1、胃癌免疫治疗进展魏小丽徐瑞华中山大学肿瘤防治中心胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率居恶性肿瘤的从而抑制T细胞的功能。而PD-1与其配体PD-L1、PD-L2结第3位，全球每年新发的胃癌病例数高达100余万人次，我国合后，通过抑制激活T细胞的激酶信号通路而发挥负调节作［3］是胃癌发病率和死亡率较高的国家之一。胃癌起病隐匿，大用。靶向CTLA-4以及PD-1通路的单克隆抗体可以阻断多数患者就诊时已经处于进展期。传统的治疗方式有手术、抑制性免疫信号（图1）。它们在临床上对多种肿瘤显示出强放疗和化疗，但对于进展期胃癌，疗效均有限，进展期胃癌5大的抗肿瘤效应，Ipil

2、imumab和Nivolumab已被FDA批准上年生存率不足10%。近年来，分子靶向治疗在胃癌领域有所市，分别用于黑色素瘤、黑色素瘤和肺鳞癌的治疗。在胃癌领进展，但仅部分人群可获益。寻找新的有效的治疗方法任重域，研究者们也对靶向免疫检查点治疗进行了一些探索和尝道远。试（表1）。免疫治疗是一种新兴的、具有一定疗效的肿瘤治疗模式。Tremelimumab是一种全人源化的抗CTLA-4单克隆抗体，免疫治疗的基础是细胞免疫应答。在胃癌中，免疫治疗的策已在恶性黑色素瘤、肝癌、肠癌、恶性间皮瘤等多种肿瘤中进［4-8］略和现有方法包括：过继性细胞治疗、肿瘤疫苗和免疫检查点行

3、评估，并显示出一定的抗肿瘤效应。一项小型Ⅱ期临床的调节等。既往免疫治疗在胃癌领域发展缓慢。然而近年来，试验评估了Tremelimumab作为二线治疗对晚期胃及食管腺在恶性肿瘤领域，免疫治疗，特别是靶向免疫检查点治疗的发癌的疗效，结果于2010年被报道。该研究共入组了18例患者，展突飞猛进。2013年12月，《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列受试者每3个月接受一次Tremelimumab治疗，直至疾病进［1］为十大科学突破之首。2014年，癌症基因组图谱研究网络展。结果有1例患者在8程治疗后达部分缓解，4例患者在的研究人员将胃癌分为四种亚型：EBV阳性型、微卫星不稳治

4、疗期间最佳疗效为疾病稳定，中位至疾病进展时间为2.83定型、基因稳定型和和染色体不稳定型，研究成果发表在《自个月，中位总生存时间为4.83个月。尽管整体疗效一般，但［2］然》杂志中。其中EBV阳性型伴随JAK2、PD-L1与PD-L2Tremelimumab在疗效达部分缓解的患者中显示出持久的抗肿基因的扩增，提示该亚型存在着肿瘤微环境免疫抑制并可能瘤效应。该患者入组时存在着多发肝、肺、肾上腺、胸膜、淋巴成为靶向免疫检查点治疗的潜在人群。该研究成果受到业界结以及骨转移瘤，在接受了11程Tremelimumab治疗后，总生［9］的广泛关注与重视。此外，在2015年

5、ASCO盛会中，免疫治存时间超过32.7个月。这提示寻找疗效预测指标、选择合疗作为热点，成果丰硕。在恶性肿瘤领域，免疫治疗的时代已适的人群对于靶向免疫检查点治疗具有重要意义。经开启。本文将对胃癌免疫治疗的进展进行综述。Nivolumab是一种抗PD-1的全人源化单克隆抗体，多项临床试验已证实它在多种肿瘤中显示出卓越的疗效。一、免疫检查点调节Nivolumab分别于2014年12月、2015年05月批准用于晚期或不可切除的、Ipilimumab（如果BRAFV600突变，BRAF抑免疫检查点是在免疫系统中的抑制性通路，它们对于维制剂）耐药的黑色素瘤和铂类为基础的

6、化疗耐药的转移性肺持自身免疫耐受、调节生理性免疫应答的持续时间和幅度起鳞癌的治疗。目前，一项评估Nivolumab单药和Nivolumab联重要作用，从而避免免疫反应对正常附属组织的损伤和破坏。合Ipilimumab治疗在进展期或转移性实体瘤中的疗效及安此外，这些检查点可能与肿瘤的免疫逃逸相关。免疫检查点全性的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT01928394）正在进行中，该研究通路由配体/受体的相互作用所调控。CTLA-4是第一个应可入组5种肿瘤：三阴性乳腺癌、胰腺癌、小细胞肺癌、膀胱用于临床的T细胞免疫检查点，其次是PD-1与其主要配体癌以及胃癌。计划入组410例患

7、者，估计2017年完成。而另PD-L1。CTLA-4与PD-1表达于淋巴细胞表面，而PD-L1表一项多中心随机对照Ⅲ期临床试验（NCT02267343），将评估达于多种肿瘤细胞表面，也可表达于抗原呈递细胞。当T细Nivolumab在标准治疗失败的不可切除的复发或转移性胃腺胞被激活后，细胞膜CTLA-4通过复杂的机制被上调，CTLA-4癌中的疗效，该研究计划入组480例患者，预期2017年10月与CD28竞争性结合CD80和CD86分子，抑制共刺激信号，完成，结果值得期待。266胃肠肿瘤图1靶向免疫检查点治疗的机制抗原特异性T细胞反应是由共刺激与共抑制信号共同调

8、节的，靶向免疫检查点治疗可阻断共抑制信