外源化学物致癌作用

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1、第八章外源化学物致癌作用2021/9/201肿瘤(tumor,neoplasm)：具有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后，发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。人体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。肿瘤分类：1、良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显界限，多有包膜，生长具有“自限性”，对机体的破坏性小。2、恶性肿瘤：呈增殖失控，细胞异常分化，且具有侵袭和转移能力。（1）癌（carcinoma）：上皮细胞来源的恶性肿瘤（2）肉瘤（sarcoma）：由间质细胞来源的恶性肿瘤2021/9/202毒理学中的“癌”是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，

2、是指化学致肿瘤作用。化学致癌作用(chemicalcarcinogenesis)：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。化学致癌物(chemicalcarcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤，增加其发病率或死亡率的化学物。2021/9/2031775年由英国的Pott报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴囊癌的主要病因。瑞典的Reher观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生产中同时存在的联苯胺及β-萘胺有关。英国的Kennaway从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（a）芘，又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的

3、发病率提高。2021/9/204第一节化学致癌过程细胞癌变的多阶段学说➢肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。➢化学致癌过程至少可分为:引发（initiation）促长（promotion）进展（progression）2021/9/2051.引发阶段（Initiation)2.促长阶段（Promotion)3.进展阶段（Progression)DNA损伤损伤固定遗传性状改变突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增生突变细胞生长速度快侵袭性和转移能力强生理生化和免疫性状改变2021/9/206（进展）2021/9/20

4、7正常上皮结肠癌的多阶段模型上皮过度增殖早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤原位癌浸润转移引发阶段促长阶段进展阶段由抑癌基因APC丢失开始，癌基因Ras突变促进克隆的发展，导致腺瘤发生。抑癌基因DCC和p53缺失，促进结肠肿瘤从良性到恶性发展。2021/9/2081、引发阶段引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。致癌物直接作用于DNA，引起基因突变，使单个或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称“启动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期

5、，需要启动效应的遗传传递。2021/9/2091.引发阶段（Initiation)2.促长阶段（Promotion)3.进展阶段（Progression)DNA损伤损伤固定遗传性状改变突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增长突变细胞生长速度快侵袭性和转移能力强生化学和免疫性状改变引发阶段的主要特征➢不可逆➢需要通过细胞分裂加以固定➢剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的最大反应➢存在自发的引发作用➢对外源性化学物质和其他化学因素敏感➢引发作用必须发生在促长作用之前，“纯”引发作用在无促长时不导致肿瘤2021/9/20102、促长阶段细胞在致癌物的作用下变成启动细

6、胞后，在某些因素作用下，以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达。起促进作用的因素称为促长剂或促癌剂。促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促癌剂。人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺癌有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。2021/9/2011促癌剂的作用机理：①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使乳腺癌的

7、发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。③免疫抑制。2021/9/20121.引发阶段（Initiation)2.促长阶段（Promotion)3.进展阶段（Progression)DNA损伤损伤固定遗传性状改变突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增长突变细胞生长速度快侵袭性和转移能力强生化学和免疫性状改变促长阶段的主要