《药物研究与发现》ppt课件

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1、新药研究与开发药物是怎么被发现和开发出来的呢?药物发现的三阶段1、偶然发现亚历山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌。霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。鉴定表明，该霉菌为青霉菌，因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。2、药物筛选3、药物设计2疾病的选择靶点的选择验证活性发现先导化合物先导化合物：是指通过各种途径和方法得到的对所选择靶点具有某种生物活性或药理活性的化合物。先导化合物的优化体内毒性和有效性研究药效学pharmacodynamics和药物代谢动力学pharmacoki

2、netics研究Pharmacodynamics：反应药物对机体的作用pharmacokinetics：反应机体对药物的处理申请专利继续进行代谢研究毒性研究生产工艺研究临床试验上市选择疾病制药公司以盈利为目的往往对市场前景不看好的药物不感兴趣——小规模人群的疾病——经济不发达地区常见疾病大多数药物研发项目集中在经济发达国家地区常见疾病(e.g.癌症,心血管疾病,抑郁，糖尿病，流感,偏头痛,肥胖).确证靶点药物靶点DrugTarget：药物与之相作用的特定大分子或生物系统受体-激动剂拮抗剂部分激动剂反相拮抗剂酶–抑制剂离子通道–开放剂阻滞剂蛋白-蛋白-抑制剂体内生物效应Cholest

3、erolPfizer$12.0billionLipitorHMGCoAinhibitorPlavixAnti-plateletThrombosisBMS/Sanofi-Aventis$5.0billionNorvascCalciumchannelblockerHyper-tensionPfizer$4.8billionNexiumProtonpumpinhibitorAnti-ulcerAstraZeneca$4.8billionBlockbusterDrugsEnzymeEnzymeReceptorIon-channel2005，4ofthetop10BiologicalMech

4、anisms2005Top50drugsbyWorldwidesales靶点的选择性非常关键!e.g.感染类疾病，药物如果只作用于细菌或病毒的酶而非人体的酶可以避免副作用。对靶点选择性的标准越来越高对生命系统更多的了解如:受体亚型的研究，药物作用于特定的亚型可以避免可能的副作用16癫痫：ＫＣＮＱ２/３,选择性ＫＣＮＱ１　心脏ＫＣＮＱ４　内耳ＫＣＮＱ５　神经系统活性筛选模型:体外Invitro:模拟体内环境，如培养细胞，测定相关酶活性体内Invivo:用活体动物模拟相应疾病进行试验来自活体Exvivo:从活体动物取出相应组织进行试验--速度快，需要化合物少,一天可筛选几万个化合物(高

5、通量筛选)--实验结果不能直接代表活体试验InvitrotestsInvivotests--价格贵--对试验动物造成伤害--试验结果受生物体内其他系统的干扰Exvivo--活体组织更能反映疾病部位组织真实环境--所需动物量少--对上两种模型起补充作用。发现先导化合物天然来源：植物，微生物，海洋生物，动物等制药公司化合物库中往往拥有几万种化合物对新靶点进行快速筛选化合物库利用已经开发的先导化合物进行开发根据已知的先导化合物设计类似结构的化合物这种方法有时能在很大程度上增加化合物的生物学活性和药代动力学特性利用已知药物副作用开发新药氨苯磺胺甲苯磺丁脲,甲糖宁氯噻嗪利尿药根据天然配体设计

6、类似物5-羟色胺神经递质药/血清素类药舒马普坦神经系统药物/抗偏头痛药偏头痛琥珀酸舒马普曲坦注射剂根据靶点的结构设计与之相作用的化合物计算机辅助药物设计25先导化合物——作用强度或特异性不高、——药代动力性质不适宜、——毒副作用较强——化学或代谢上不稳定等缺陷一般不能直接成为药物。简要地说，先导化合物的优化就是基于相似性原理制备一系列化合物，评价其全面的构效关系以对其物理化学及生物化学性质进行优化。先导化合物的优化构效关系(SAR’s)Example:R-OHR-OCH3Example:R-NH2R-NH-COR’确定药效团“pharmacophore”pharmacophore：

7、化合物结构中对活性起直接决定作用的结构特征根据药效团可以进行先导化合物优化和合理设计，合成先导化合物的一系列类似物验证构效关系Structure-Activity-Relationships(SAR’s)优化结构可以合成活性更强的化合物，增加化合物与靶点的相互作用，减少毒副作用改善化合物药代动力学性质药代动力学pharmacokinetic：研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄(ADME).方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。目的：药