利用生物合成原理寻找微生物新药

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1、第四章微生物药物的生物合成微生物新药的发现根据微生物药物的生物合成原理发现微生物新药的方法和途径通过非基因定向改变、基因定向改变，以及组合生物催化的技术，或是改变原有微生物药物的生物合成途径，或是对原有的微生物药物（或先导化合物和中间体）进行生物催化，以发现微生物新药.产生菌前体物质(1)诱变处理化学修饰天然产物衍生物天然产物天然中间物天然产物衍生物化学修饰生物转化与组合生物转化阻断或非阻断菌株定向与杂交生物合成微生物或酶转化天然产物类似物杂合工程菌突变生物合成组合生物合成(2)基因操作天然产物类似物(1)(2)天然产物类似物微生物药物生物合成与微生物新

2、药发现的基本途径通过非基因定向改变的方法包括：定向生物合成、杂交生物合成、突变生物合成，以及生物转化与组合生物转化；基因定向改变，即为组合生物合成。第一节生物合成途径的非基因定向改变与微生物新药的发现一、非遗传操作的定向生物合成与微生物新药的发现已有的研究表明，在抗生素等次级代谢产物生物合成中酶－底物的特异性足以使结构相关的代谢产物在其发酵液中积累；但由于生物合成酶的底物专一性较低（宽泛性），其野生型菌株或阻断突变株的发酵过程中添加一些已知结构类似物作为前体物质，可以产生含有与这种已知结构类似的新衍生物；这种获得新次级代谢产物的途径，可以被称之为非遗传操作

3、的定向生物合成(directedbiosynthesis)。前体（precursor）即在微生物培养过程中，外源添加的某一化学物质，通过微生物的代谢，能够将其整体地或部分地整合到某一特定的次级代谢产物的分子中去的化合物，如苯乙酸或苯乙酰胺及苯氧乙酸等）。非遗传操作的定向生物合成这种在发酵过程中通过添加某种特定的前体物质，使微生物的生物合成朝着将这些前体物质掺入到产物分子的某一特定部位而产生过量的含有这种前体的产物的方法，即为非遗传操作的定向生物合成。其基本原理是由于参与这些反应的生物合成酶的底物专一性较差，而能使外源添加的某些前体物质竞争性地掺入到特定产物的分子

4、中去。定向生物合成与微生物新药的发现次级代谢产物合成酶的特点：是一个由一系列酶参与催化的多酶体系。参与催化反应的酶的底物专一性比初级代谢合成酶要差。应用实例应用非遗传操作定向生物合成的方法能够制备获得许多新的抗生素，其中目前已进行工业化生产的有：青霉素G和V；培罗霉素；四环素和金霉素等。青霉素定向生物合成.序号侧链R学名俗名1对羟基苄青霉素青霉素X2苄青霉素青霉素G3戊烯[2]青霉素青霉素F4戊青霉素青霉素二氢F5庚青霉素青霉素K6丙烯巯甲基青霉素青霉素O7苯氧甲基青霉素青霉素V84－氨基－4－羧基丁基青霉素青霉素N青霉素和6－APA分子结构及各种天然青霉素

5、的结构与名称青霉素分子的化学结构6－APA的化学结构各种天然青霉素具有的侧链和名称培罗霉素定向生物合成.培罗霉素定向生物合成——可结合进入BLM的末端胺基部分的非天然胺基化合物.*PEP的末端胺基四环类抗生素的定向生物合成R5R6R76－去甲基四环素HHH(1)7－氯－6－去甲基四环素HHCl(2)四环素HCH3H(3)5－羟基四环素（土霉素）OHCH3H(4)7－氯四环素（金霉素）HCH3Cl(5)微生物发酵产生的一些四环素类抗生素四环类抗生素的定向生物合成在生产金霉素时需添加氯化物作为前体，而当生产四环素时，则必须要在发酵培养基中添加氯离子抑制剂，如溴化物或

6、M-促进剂等，从而抑制金霉素的合成而得到四环素产物。另外，用金色链霉菌在发酵的金霉素过程中添加适量的甲基化反应抑制剂如磺胺嘧啶钠，能够获得去甲基金霉素。杜拉克丁的定向生物合成杜拉克丁的定向生物合成组分R1R2X——Y备注A1aA1bA2aA2bB1aB2bB2aB2bOCH3OCH3OCH3OCH3OHOHOHOHCH=CHCH=CHCH2—CH（OH）CH2—CH（OH）CH=CHCH=CHCH2—CH（OH）CH2—CH（OH）25-环己烷基-B225-环己烷基-B1—OH—OHCH2—CH（OH）CH=CH外源添加环己烷羧酸钠非基因改变定向生物合成的研究进

7、展尽管近年来基因改变的定向生物合成发展很快，但利用非遗传操作定向生物合成原理寻找新的生理活性物质的研究还在不少实验室继续进行，特别是对一些肽类如环孢菌素A、aureobasidins及糖肽类如替考拉宁产生菌的定向生物合成研究取得了很大的进展。二、添加外源酶抑制剂的杂交生物合成与微生物新药的发现杂交生物全成（hybridbiosynthesis）似乎可以理解为是一种“强化”的非遗传定向生物合成，如在苦霉素产生菌生酵过程中添加聚乙酰途径中β-酮酯酰基合成酶抑制剂—线兰菌素(cerulenin)，使其失去合成链霉素大环内酯苷元(picronolide)的能力而只能

8、合成糖基。同时在发酵过程