改盐改剂型品种的基本考虑--北京博爱旺康

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1、改盐改剂型品种的基本考虑化学药品注册四类、五类的技术要求项目关注重点项目选择开发过程案例中国医药注册技术联盟1北京博爱旺康医药科技有限公司化学药品注册四类、五类总的技术要求首先这是一个新药，必须全面符合技术审评要求要有较强的立题依据研究应结合立题全面展开2中国医药注册技术联盟北京博爱旺康医药科技有限公司化药注册四类、五类的效益与风险效益：可以改进已有产品的缺陷具有重新定价的机会有申请专利的可能具有差别化的可能（进医院，同品竞争）“搭车”销售风险：设想中的优势可能显现不出来或意义不大审评人员不认可，受政策影响大3

2、中国医药注册技术联盟北京博爱旺康医药科技有限公司化学药品注册四类定义定义：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。注意：注册四类不能仅仅满足溶解度改变或换一种药物，如钾盐改为钠盐。此外，酸性药物成盐、碱基成盐、增加或减少结晶水均可参照此要求。4中国医药注册技术联盟北京博爱旺康医药科技有限公司改盐目的安全有效性和质量可控性只能有所提高★安全性提高：降低不良反应的发生，提高临床应用价值磷霉素钠→磷霉素单钠减少钠含量盐酸安非他酮→氢溴酸安非他酮减少发生癫痫的可能盐酸司维拉姆→碳酸司维拉姆减少发生高氯

3、血症★有效性改善提高生物利用度磷霉素钙→磷霉素缓血胺盐5中国医药注册技术联盟北京博爱旺康医药科技有限公司改盐目的（续）★质量可控性加强杂质水平降低，稳定性提高Vc→Vc钙，结晶性好丙戊酸钠→丙戊酸半钠头孢唑林钠→五水头孢唑林钠★有利于新剂型的研发卡维地洛→磷酸卡维地洛，适合制成缓释剂氧氟沙星→乳酸氧氟沙星，静脉注射，减少刺激奥氮平→双羟萘酸盐，缓释注射剂★改善药物的特性，如减少刺激性盐酸环丙沙星→乳酸环丙沙星Vc→Vc钠，无酸味6中国医药注册技术联盟北京博爱旺康医药科技有限公司改盐目的（续）★减少配伍禁忌如**钙为注射液，与另一种药需同时使

4、用，出现沉淀，改为钠盐。★减轻副反应碳酸钙→乳酸钙、醋酸钙……碳酸锂→枸橼酸锂★去异味盐酸小檗碱→鞣酸小檗碱即无味黄连素7中国医药注册技术联盟北京博爱旺康医药科技有限公司产品质量要求严格的质量控制体系，改盐后质量控制要求不低于原产品生产过程控制终产品质量的控制，更严格8中国医药注册技术联盟北京博爱旺康医药科技有限公司项目关注重点：申报临床阶段阐述改盐的必要性，提供初步的文献依据与相关试验依据围绕产品设计目标进行合成路线/处方研究筛选工作围绕产品设计目标拟定初步的临床研究方案（突出特点）9中国医药注册技术联盟北京博爱旺康医药科技有

5、限公司项目关注重点：申报生产阶段围绕产品设计目标，针对所要解决的临床问题，采用适宜的临床设计和临床研究来回答问题是否可以解决临床研究结果是否证实改盐目标是否实现质量控制水平应不低于已上市产品，符合各项技术指导原则要求10中国医药注册技术联盟北京博爱旺康医药科技有限公司项目选择改盐的时机：原研产品上市不久；原研产品发现有缺陷；出现新剂型需要改动盐的类型；原有药物改变给药途径（双氯芬酸→双氯芬酸二乙胺盐，口服改注射，注射改口服如磷霉素钠→磷霉素钙）现有产品情况，要全面了解临床应用价值（包括商业价值）化合物性质，是否适合改盐不是所

6、有的改善都有临床意义，也不是所有的临床意义上的改进都可获批11中国医药注册技术联盟北京博爱旺康医药科技有限公司项目选择（续，目标药物选择）目标药物改变后应有明显的临床改善，至少理论上避免了原有不足（氢溴酸安非他酮），如临床结果不易做出，尽量不冒险注意目标药物专利情况（如钾改钠属侵权），多个结晶水与没有结晶水或减少几个结晶水有可能不侵权（如阿奇霉素→无水阿奇霉素）改盐的基础为合理用药，某盐的改变可减少配伍禁忌，但临床上这种配伍禁忌是用药方法不规范引起，可能使开发失败12中国医药注册技术联盟北京博爱旺康医药科技有限公司成盐的作用酸成盐增

7、加溶解度，制注射液（布洛芬）、制缓释制剂、去刺激味道金属盐改碱性氨基酸减少金属阳离子碳酸盐改有机酸盐减少腹部刺激无机酸改有机酸可减少无机阴离子结晶性好的酸改成盐后口服在胃中析出无定形药物，增加吸收改变结晶水或盐根有可能避开专利13中国医药注册技术联盟北京博爱旺康医药科技有限公司开发过程对现有产品进行全面分析（临床用量不大，应用不普及，有一定缺陷，国内自己组方，已经是改盐产品，原研名气不大，改盐后引入新风险不要立题）提出改盐产品设计目标围绕设计目标开展研究工作（证实设想）对研究结果进行解析如可行，建立严格的质量控制体系，投

8、入生产14中国医药注册技术联盟北京博爱旺康医药科技有限公司常用阳离子作用钠增加溶解度镁碱性较弱，具有生理作用如泻下，碳酸铝镁、门冬氨酸钾镁钙水溶性小，不易吸潮；可止泻锌有