原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉

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1、化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所一.概述(一)原料药的概念指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的,用于制造药物制剂的活性成分，简称API（activepharmaceuticalingredient）。API（ActivityPharmaceuticalIngredient）：用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。(二

2、)国内外原料药的注册管理方式中国----实行批文号管理。药品生产企业,独立注册申报,获得产品批准文号。需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。《药品注册管理办法》第二十五条：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。《药品注册管理办法》第九十五条:“申请进口药品制剂，……原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。”附件2规定---

3、-申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括：---原料药的批准证明文件---药品质量标准---检验报告---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书）---销售发票---供货协议《化学药品技术标准》规定---基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；b．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；c．制剂所用原料药由相同申请人或不

4、同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。国内原料药药学资料的要求·资料7：药学综述资料·资料8：制备工艺的试验及文献资料·资料9：结构确证的试验及文献资料·资料10：质量研究的试验及文献资料·资料11：质量标准及起草说明·资料12：样品的检验报告·资料14：稳定性研究的试验及文献资料·资料15：内包材的选择依据及质标国外(欧美、

5、加拿大等)---·一般无批准文号，随制剂管理申报－制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报－制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF，DrugMasterFile）模式·欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号--“欧洲药典适用性证书”(CertificateofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia，COS，或称CEP)DMF资料的要求药品主卷（DMF，DrugMasterFile)是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。共分四类----I类：原料药/药物活性成分还包括在药物

6、活性成分（API）合成中的中间体II类：包装材料III类：着色剂、调味剂和其它添加剂IV类：药品还包括药品中间体药品主控文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）题目申办者的（“公开”）部分“保密”部分原料药++3.2.S.1一般信息（名称、结构、性质）+3.2.S.2生产++3.2.S.2.1生产商+3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述流程图和简要描述+3.2.S.2.3原材料质量控制+3.2.S.2.4关键步骤控制如果相关+3.2.S.2.5生产工艺验证+3.2.S.2.6生产工艺研究+药品主文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）题目申办者的（“公开”）部分“保密”部分3.2.S.3特

7、性描述+3.2.S.3.1解释+3.2.S.3.2杂质++3.2.S.4原料药质量控制+3.2.S.5参比标准品+3.2.S.6容器密闭系统+3.2.S.7稳定性+3.2.A附属设备3.2.A.1生产车间及设备++3.2.A.2外来物安全性评估+DMF公开部分生产方法概要合成路线概述（流程图）包括纯化方法在内的简要描述潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）未使用动物源或人源材料的声明（如适用）DMF