(最新)化学药物原料药制备工艺研究李眉

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1、化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析---李眉（一）概述1、相关法规《药品注册管理办法》（局令第28号）正文：生产现场检查附件2：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。SFDA发布的指导原则:---化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则---化学药仿制药研究技术指导原则《化学药品技术标准》----（国

2、食药监注[2008]271号）2、原料药的概念指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的,用于制造药物制剂的活性成分，简称API（activepharmaceuticalingredient）。3、原料药的管理中国----实行批文号管理，需注册申报。需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外），符合要求的发批件。•《药品注册管理办法》第二十五条规定----单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须

3、通过合法的途径获得。•附件2规定----申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括：---原料药的批准证明文件---药品质量标准---检验报告---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书）---销售发票---供货协议•《化学药品技术标准》规定---基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；b．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中

4、，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。欧美、加拿大等国----采用递交药品主卷（DMF，DrugMasterFile)备案的形式或作为新药申

5、请资料的一部分。药品主卷（DMF，DrugMasterFile)是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。共分四类----I类：原料药/药物活性成分还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体II类：包装材料III类：着色剂、调味剂和其它添加剂IV类：药品还包括药品中间体药品主控文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）题目申办者的（“公开”）“保密”部分部分原料药++3.2.S.1一般信息（名称、结构、性+质）3.2.S.2生产++3.2.S.2.1生产商+3.2.

6、S.2.2生产工艺及质量控制描述流程图和简要描述+3.2.S.2.3原材料质量控制+3.2.S.2.4关键步骤控制如果相关+3.2.S.2.5生产工艺验证+3.2.S.2.6生产工艺研究+药品主文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）题目申办者的（“公开”）部“保密”部分分3.2.S.3特性描述+3.2.S.3.1解释+3.2.S.3.2杂质++3.2.S.4原料药质量控制+3.2.S.5参比标准品+3.2.S.6容器密闭系统+3.2.S.7稳定性+3.2.A附属设备+3.2.A.1生产车间及设备+3.2.A.2外来物安

7、全性评估+DMF公开部分生产方法概要•合成路线概述（流程图）•包括纯化方法在内的简要描述•潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）•未使用动物源或人源材料的声明（如适用）DMF保密部分生产方法的详细描述•合成路线或生产工艺的详细流程图。•详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。•应解释替代工艺/重新加工。•生产工艺中使用的所有原材料质量标准。•每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。•研磨设备详细情况及工艺参数。D

8、MF保密部分发酵工艺应提供的其它资料：•微生物来源及分类•培养基组成•前体•防腐剂名称及配方•用于去除外来物的工艺描述DMF保密部分植物提取应提供的其它资料：¾植物种类及提取部位¾产地及采集时间¾化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）¾确认没有毒性金属和放射性结构解析及确证•对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论•