人类基因组计划与蛋白质组学

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1、人类基因组计划与蛋白质组学一、人类基因组计划二、基因组学之后的蛋白质组学三、蛋白质组学与人类疾病研究1.基因组（genome）：指一个细胞单倍型所包含的全部遗传信息，即DNA或RNA编码的遗传信息。2.课题的提出3.参与该课题的国家4.完成情况5.课题结束后一些主要遗留问题。1.蛋白质组（proteome）：是指一个细胞一生中所表达的蛋白质的总和。2.蛋白质组学（proteomics）：是研究蛋白组的一个新的领域，主要研究蛋白质的特性，包括蛋白质表达水平、氨基酸序列、翻译后加工和蛋白质相互作用，在蛋白质水平上

2、了解细胞的各项功能、各种生理生化过程以及疾病的病理过程等。3.蛋白质组学研究有着十分重要的意义。4.蛋白质组学研究的复杂性。基因的产物是蛋白质，生物的表型要通过蛋白质来体现。对于某些基因，由于转录后加工和翻译后加工，一个基因有着一个以上的蛋白质产物。很多疾病不是由于基因变异，而是蛋白质的结构、功能、定位或表达发生了变化。蛋白质组学能够通过氨基酸序列结合基因组学数据库确定编码该蛋白质的基因；能够推测某种未知蛋白质的功能；能够探明各种调控机理和生化途径，在分子水平上探索疾病发生过程；还能够通过对药物作用所诱导的基

3、因产物以及其翻译后加工进行分析，寻找药物作用的专一靶点，从而大大加速和简化新药发现的过程。研究蛋白质组是一件非常艰巨的工作，首先得识别基因；其次要研究基因所表达的蛋白功能；三是要找出哪个基因在什么条件下在哪种类型的细胞中表达；四是某种蛋白在什么条件下在哪种细胞中出现；五是找出相互作用的两种或更多种蛋白质，或者哪种蛋白质与哪部分DNA相互作用，最后确定蛋白质的工作原理。1.肿瘤2.心血管病3.病原微生物与传染病4.神经病理学5.生殖与生理恶性肿瘤发生过程包括许多基因突变从而导致蛋白质的表达、结构和功能改变，最终

4、导致细胞周期失控，调亡能力下降，细胞浸润转移能力加强。蛋白质组学可以分析、鉴定肿瘤细胞的蛋白质分子变化，为肿瘤的预防、诊断、治疗及预后提供极有价值的信息。在化学诱导的大鼠肝癌模型中，肝癌细胞表达一个醛糖还原酶样蛋白，分子量为35kDa，等电点为7.4。而正常肝脏细胞和其它正常组织中醛糖还原酶分子量为37kDa，等电点为6.8。免疫组织化学研究发现，在癌前期和肝癌早期阶段，病变细胞已经开始高水平地表达醛糖还原酶样蛋白。对正常肾细胞和肾癌细胞的蛋白质组比较研究表明，有4种蛋白在正常肾细胞中表达，而在肾癌细胞中则不

5、表达。这4种蛋白是泛醇细胞色素c还原酶、线粒体NADH-辅酶Q氧化还原酶复合物I和两种未知蛋白。蛋白质组学研究还发现，有32种蛋白质在乳腺癌细胞中表达，而在正常乳腺细胞中不表达。细胞角蛋白（CK7、CK8、CK15、CK18）和原肌球蛋白的表达水平随乳腺肿瘤的恶变程度的升高而下降。增殖细胞核抗原（PCNA）和一些应激蛋白HSP90、pHSP60在浸润性乳腺癌细胞中特异性高表达。卵巢肿瘤可以分为良性、交界性和恶性肿瘤。PCNA、癌蛋白18（OP18）和应激蛋白HSP90、pHSP60在恶性卵巢肿瘤中的表达水平升

6、高，而原肌球蛋白-1、原肌球蛋白-2在交界性和恶性肿瘤中的表达水平下降。扩张性心肌病（DCM）是一种严重的心脏病，病理机制复杂，有多种致病因素，需要作大量的样品分析。从1990年至今，各个实验室作了大量研究，获得了DCM患者和正常人心肌细胞的蛋白质组图谱，共发现3300种蛋白斑点，对其中150种作了氨基酸序列分析，建立了一个有150种鉴定蛋白质的人类心肌细胞蛋白质组图谱图谱数据库。以及发现有25种蛋白在DCM患者和正常人心肌细胞的表达水平有显著性差异，鉴定其中12种，有9种属于HSP27家族，在DCM患者细胞

7、中表达水平升高或降低。多年来，世界卫生组织（WHO）一直强调感染性疾病的研究十分重要。病原微生物的致病因子、抗原和疫苗的研究十分重要。迄今为止，已有18种微生物的基因组经过全部序列分析，60多种正在研究之中。在对幽门螺旋杆菌进行的研究中发现，有20种幽门螺旋杆菌蛋白能够与感染了该菌的患者血清发生反应。这些蛋白可能作为生产高反应性的抗幽门螺旋杆菌疫苗的抗原。全球大约有30%的人是弓形虫携带者。弓形虫可以通过孕妇感染胎儿，因此对孕妇是否感染了弓形虫的检测非常重要。但是，目前采用的检测手段仅限于血清学筛选和PCR法

8、。这两种方法只能检测到10%的感染孕妇。双向电泳并银染法和免疫杂交技术研究弓形虫感染患者血清的结果发现，9种弓形虫蛋白出现于所有的血清样品中，其中7种与疾病的不同时期有关。这些弓形虫蛋白可以用作诊断标记。在已有的正常人脑蛋白质组数据库中，400个蛋白斑点属于180种蛋白质。这些蛋白都是细胞质膜蛋白或线粒体蛋白。在老年痴呆症患者的大脑组织中，75种蛋白质的表达水平上升，35种下降，9种特异性表达。精神