恶性黑色素瘤的各种靶向药物治疗

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1、恶性黑色素瘤的各种靶向药物治疗摘要：转移黑色素瘤是最具挑战性的恶性病治疗之一和往往有差预后。直至近期，全身治疗选择有限，反应率差和无生存益处。但是，通过靶向治疗和免疫治疗转移黑色素的治疗瘤已发生革命性变化；BRAF抑制剂，维罗非尼[vemurafenib]，和抗细胞毒T-淋巴细胞抗原4抗体，易普利单抗[Ipilimumab]，是第一批药物被证实有生存获益。尽管这些治疗的成功，大多数患者最终进展，和研究进入反应和耐药性机制，合理地设计联合治疗和评价这些药物在辅助情况中的转移是至关重要的。 关键词：BRAF抑制剂，皮肤，免疫治疗，易普利单抗，黑色素

2、瘤，突变引言在最近几十年恶性黑色素瘤的发生率稳定地增加。美国估计在2012年将有76,250例新黑色素瘤被诊断和预计9180例死于此病[Siegel等2012]。早期被检出的皮肤黑色素瘤通常通过外科切除治愈，但一部分患者经受淋巴结或远处复发。转移黑色素瘤被认为是最具挑战性的恶性病治疗之一和伴有差预后；中位生存时间范围从8至18个月取决于亚期[Balch等2009]。直至最近，对转移黑色素瘤患者唯一被批准的全身治疗选择限于达卡巴嗪[dacarbazine，DTIC]和白介素(IL-2)。对细胞毒化疗和细胞因子治疗反应率低。达卡巴嗪反应率约10%与

3、中位反应时间4–8个月[Chapman等1999]；IL-2有16%的相似反应率，但5%实现持久完全缓解[Atkins等2000]。一项30项III期试验化疗与激素或基于免疫治疗联用分析发现用联合治疗反应率增加，毒性也增加，和与单独达卡巴嗪比较总生存(OS)没有改善[Eggermont和Kirkwood，2004；Eggermont和Schadendorf，2009]。在过去2年，两个新药，抗细胞毒T-淋巴细胞抗原4(CTLA-4)单克隆抗体易普利单抗和BRAF抑制剂维罗非尼，在转移黑色素瘤患者随机对照试验中改善生存和已被批准治疗[Chapma

4、n等2011；Hodi等2010；Robert等2011]。这些药物正在作为单药治疗或联合治疗在临床情况范围进一步评价。本文总结对转移黑色素瘤新颖治疗临床发展，包括分子学靶向治疗和免疫-调节药物，和讨论它们如何使用可能在临床实践中优化改善对这个挑战性实体肿瘤类型的结局。在晚期黑色素瘤中靶向治疗现已鉴定致癌基因体细胞基因突变，与临床病理学特征一起定义不同的黑色素瘤患者亚组[Garnett等2004；Curtin等2005]。相关基因和信号传导通路包括RAS/RAF/MEK/ERK有丝分裂原的活化蛋白质(MAP)激酶通路，c-KIT(CD117)，

5、磷酸肌醇3激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)通路和GNAQ/GNA11，和在以下节中讨论。表1中总结了黑色素瘤亚型中常见致癌基因突变。RAS/RAF/MEK/ERKMAP激酶通路是皮肤黑色素瘤病理发生的中心。当构成性活化时，促进细胞增殖，生存和侵袭[Hocker等2008]。在黑色素瘤中此通路主要驱动物是BRAF突变体。活化的BRAF蛋白质引起随后磷酸化和MEK的激活，接着ERK。BRAF 在2002年第一次描述恶性黑色素瘤BRAF突变[Davies等2002]。恶性黑色素瘤的一半以上BRAF突变的发现强烈提示致癌性潜能

6、。在文献中曾描述超过40种不同的BRAF突变[Garnett和Marais，2004]。最常见体细胞BRAF突变发生在外显子-15和涉及在密码子600谷氨酸取代缬氨酸(V600E)[Cheng等2011；Davies等2002；Long等2011]。V600K和V600G/R突变较不常见和分别代表约16%和3%的BRAF突变[Davies等2002；Long等2011]. 所有黑色素瘤的约50%包藏一种在BRAF中活化的突变[Curtin等2005；Lee等2011；Maldonado等2003]。原发性黑色素瘤的特点与某种BRAF突变明显关联

7、包括在诊断时浅表扩散和结节病理组织学亚型，存在有丝分裂，存在单一或隐匿原发，躯干定位和较年轻年龄小于50岁)[Long等2011]。现在已被开发抑制BRAF的化合物和是高度临床有效。两个选择性BRAF抑制剂在III期研究中已被对达卡巴嗪化疗测试，显示改善总生存OS。维罗非尼(PLX4032，Zelboraf，RochePharmaAG，Germany)是一个口服突变体BRAF高选择性和竞争性抑制剂。BRAF在黑色素瘤(BRIM-3)III期研究在有BRAFV600E-突变体转移黑色素瘤患者中比较维罗非尼(960mg口服每天2次)与达卡巴嗪(10

8、00mg/m2每3周静脉)作为一线治疗[Chapman等2011]。对维罗非尼反应率为48%和对达卡巴嗪5%与在维罗非尼臂中位无进展生存(PFS)5.