《肾上腺皮质激素药》PPT课件

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1、第三十五章肾上腺皮质激素类药物ADRENOCORTICOSTEROIDS皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。激素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。按生理功能分为盐皮质激素、糖皮质激素、性激素。具有多方面生理作用。临床所指仅为糖皮质激素皮质结构及功能：球状带—（盐皮质激素）束状带—（糖皮质激素）网状带—（性激素）（醛固酮；去氧皮质酮等）（氢化可的松；可的松等）（雄激素；少量雌激素）一、构效关系：化构：特点：1)共同的有C3的酮基，C20的羰基，4.5的双键，C17的羟基；盐皮

2、质素C17位上无羟基2)C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性；3)C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强；4)C9引入F，C6引入-CH3，抗炎强，H2O，NaCl代谢弱。由此获得了多种新型药物。糖皮质激素(Glucocorticosteroids)分类1、天然类：氢化可的松hydrocortisone可的松cortison2、人工合成类：氧化可的松衍生物。二、作用机制：GCS+GR(胞质中)→复合体→胞核→改变功能蛋白合成→效应锌指ZnZn配体结合区DNA结合区Tau1区HSP90等结合区NC可分为三个功能区：1、配体结合区：有与GCS结合位点；2、DNA结

3、合区：有二个“锌指”的特殊结合位点；3、TauI(τ)结合区：与转录调节和核移位有关。3)调节基因转录：GR在核内以二聚体形式存在→与糖皮质激素反应成分的特异DNA序列结合→诱导或抑制基因转录→影响mRNA及功能蛋白的合成。糖皮质激素（GCS）基本作用模式CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体；HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受体二聚体（激活）R*R*DNAGRE转录复合体（RNA聚合酶等））pre-mRNAmRNA生物效应功能蛋白细胞浆细胞核编辑（不稳定）CB

4、GIPIPSSIPSSSSSS调节作用方式：①   直接调节功能蛋白表达：如脂皮素-1，细胞因子，NO、环氧酶-2②允许作用：除自身调节外，同时能调节其他神经递质或激素发挥作用。如儿茶酚，ATⅡ等③ 快速作用：如GCS对ACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。三、生理药理作用：1、糖代谢：加速糖原异生减慢葡萄糖的分解降低外周组织对葡萄糖的摄取和利用2、蛋白质代谢：促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解（大剂量）抑制合成影响生长发育、伤口愈合。负氮平衡血糖↑3、脂代谢：促进分解，抑制合成血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加脂肪重新分布（向心性肥胖）。

5、4、水、电解质代谢：长期大量用可致水钠潴留（排钾保钠）抗VD的作用，降低钙的吸收，促进排泄导致低钙、低磷，骨质脱钙。5、抗炎作用：非特异性强，各种原因所致炎症反应均有效。1)早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。2)后期：抑制毛细管和成纤维C增生。延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。机理：1)抑制炎症细胞功能：①抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走②抑制炎症相关细胞因子(TNE)表达及生物效应；③抑制粘附分子及某些趋化因子的表达→抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集；④促进炎症细胞的凋亡。2)抑制炎症介质合成和释放：诱导产生脂皮素(为抑

6、制性蛋白)→→抑制磷酯酶A2活性→↓花生四烯酸生成→↓PG、白三烯类炎性介质合成同时还可抑制磷酯酶A2、环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达→↓相关介质的产生。3)抑制炎症效应：①稳定溶酶体膜—↓释放；②↑血管对儿茶酚的敏感性—↑张力，↓通透性；③抑制NOS活性，NO生成↓；作用复杂，认为与以下因素有关：1)↓血管通透性；2)稳定溶酶体膜；3)炎症过程中的酶系统；4)N、单核C、巨噬C的聚集；5)磷酯酶A2的活性；6)阻塞膜孔；7)DNA合成；8)细胞因子的产生与释放；9)诱导ACE降解缓激肽；10)NOS活性，NO生成↓；糖皮质激素抗炎作用的主要机制不包括

7、（）通过基因效应抑制炎细胞游走B.抑制炎症因子生成C.稳定溶酶体膜降低毛细血管通透性E.促进合成代谢E.6、抗免疫抗过敏作用：作用于免疫过程中多个环节；小剂量抑制细胞免疫；大剂量干扰体液免疫；特点：①抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原；②抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制B细胞转化为浆细胞；③破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外、血液中LC↓7、抗休克抗毒作用：为炎症的一种全身性表现。机理：①↑心血管对儿茶酚的敏感性；↑心肌收缩力↓血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；②稳定溶酶体膜，↓心肌抑制因子的形成。③↑机体对细菌内毒素的耐受力，不能