《深部真菌感染》PPT课件

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深部真菌感染与治疗吴菊芳复旦大学附属华山医院抗生素研究所 深部真菌感染引起深部真菌感染的病原学发病和诱发因素深部真菌感染的临床表现深部真菌感染的诊断各类抗真菌药物简述深部真菌感染的抗菌药物选用 深部真菌病各脏器、皮下组织、皮肤（除表皮外）、粘膜由真菌引起的感染－深部真菌病表皮、毛发、甲床（角质层）真菌所致感染－浅部真菌病 病原菌致病性真菌－组织孢浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等条件致病性真菌－念珠菌、隐球菌、曲霉、毛霉属、放线菌、奴卡菌等，毒力低，正常人不感染，免疫功能低下时发病 发病机理致病性真菌广泛存在于土壤、腐烂植物、水果等食品→带有真菌孢子灰尘空气呼吸道进入人体→原发肺部感染→无症状的隐性感染→抵抗力低下者或吸入孢子量多者→有症状的肺部感染→淋巴、血行播散→败血症、心内膜炎、尿感、CNS感染及皮肤软组织感染→少数直接经皮肤粘膜进入人体→皮肤真菌感染（破损、叮咬） 条件致病性真菌：广泛存在于外界土壤、植物、水、空气中以及人体的各部位（咽、肠道、泌尿生殖道、皮肤等下列情况诱发感染１．爱滋病；　　　　　　　　　　　　　　　　　２．中性粒细胞缺乏或减少症；　　　　　　　　　３．器官移植、骨髓移植；　　　　　　　　　　　４．恶性肿瘤、糖尿病、尿毒症、慢性消耗疾病、烧伤；　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．广谱抗菌药物应用；　　　　　　　　　　　　６．细胞毒类药物免疫抑制剂应用；　　　　　　　７．留置Ｖ导管、导尿管、脑室引流管、心血管手术。 各部位真菌感染的常见病原菌感染部位常见感染真菌肺　　　部念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、组织胞浆菌、球孢子菌中枢神经系统隐球菌、念珠菌属、曲霉属皮肤　　　　着色霉菌、孢子丝菌、足分支菌消化　系统念珠菌属泌尿生殖系统　念珠菌属、曲霉属心血管系统念珠菌属、曲霉属眼、耳、鼻　　　　念珠菌属、曲菌属、毛霉属 临床表现可波及各脏器（足分支菌常较局限），呼吸系受累最多１.呼吸系：急性肺部炎症、慢性肺部炎症（结节状），（后者需与结核、肿瘤鉴别），肺脓肿（放线菌、奴卡菌）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．CNS：脑膜炎、脑脓肿３．消化系：口腔（鹅口疮）、肠炎、肛周炎４．泌尿生殖系：肾盂肾炎、膀胱炎、阴道炎　　　５．心血管系：心内膜炎（术后、吸毒等）　　　　　６．皮肤：入侵部位感染较局限（着色真菌、孢子丝菌、足分支菌等）　　　　　　　　　　　　　　　７．骨骼和关节：骨髓炎（孢子丝菌的皮肤外型、放线菌）；播散型芽生菌病、球孢子菌病、隐球菌、曲霉属均可累及骨骼致骨髓炎 诊断诱发因素病原学检查①涂片检查，可行痰、尿、粪、脑脊液、脓液和血标本的直接涂片检查，怀疑隐球菌感染时，需墨汁涂片镜检，早期阳性率可达85%；②培养：可取各种体液标本及骨髓等组织进行培养，但除念珠菌属以外，各种真菌的阳性率均较低③组织病理学检查：淋巴结、皮肤、粘膜、肝脏、肺等内脏组织的穿刺、活检均有助于明确诊断。 深部真菌感染：确诊病例深部真菌病的临床表现，并且组织病理学检查真菌阳性，或/和自胸腔、腹腔、关节腔等无菌体腔体液（如血液、胸水、腹水、脑脊液等）中分离获真菌，或经纤维支气管镜防污染毛刷取得的标本真菌培养阳性 深部真菌感染：拟诊病例具有基础疾病及深部真菌病的临床表现，并且经纤维支气管镜毛刷取得的标本或经支气管肺泡灌洗取得的标本1次真菌培养阳性，或痰液、尿液、粪便等标本的真菌培养和镜检至少2次阳性且为同一菌种，或/和特异性真菌血清学检测阳性 深部真菌感染：疑似病例宿主因素标准1项+微生物标准1项+临床主要标准1项(或次要2项)具有基础疾病及深部真菌病的临床表现，并且痰液、尿液、粪便等标本的真菌培养和镜检1次阳性 深部真菌感染实验室诊断培养方法非培养方法血清学试验代谢物检测分子生物学检测 血清学试验：抗体检测特异性抗体检测有助于诊断深部真菌感染抗体检测极少用于诊断侵袭性念珠菌病、侵袭性曲霉病或隐球菌病原因为敏感性低、特异性差，在寄殖者可检测出抗体，而严重免疫缺陷者很少产生抗体特异性抗体检测可用于诊断地方性真菌病，例如芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病(阳性率为70%-90%)、副球孢子菌病和青霉病 血清学试验：抗原检测临床应用隐球菌荚膜多糖抗原试验，CSF阳性率可达92%，组织胞浆菌病的尿抗原阳性率为60%-90%；曲霉半乳甘露聚糖抗原检测，在欧洲还应用放免法检测HPA为参考实验室诊断组织胞浆菌病和监测治疗反应的方法检测体液中的巴西副球孢子菌循环抗原与抗体检测相比，用于副球孢子菌病的诊断和随访更具优势 其他辅助检查方法分子生物学检查据报道核酸探针技术和PCR方法尚可用于深部真菌病诊断，但目前尚无广泛用于临床，故其特异性及敏感性有待于进一步证实。气象色谱法此方法可适宜于念珠菌病的诊断，因操作不便目前临床上很少采用。 HRCTScansHalosignAircrescentsignKuhlman1987Chest92:95-99;Caillot2001JClinOncol19:253-9 深部真菌的治疗原则根据感染部位、病原菌种类选择疗程需较长，一般为６～１２周或更长严重感染的治疗宜联合用药，两性Ｂ+5FC治疗条件致病菌感染，抗真菌同时，治疗原发病深部真菌感染形成感染灶（脓肿、结节、心瓣膜赘生物），根据病情需外科手术治疗 抗真菌药物两性霉素B（amphotericinB)酮康唑(ketoconazole)制霉菌素(nystatin)咪康唑(miconazole)曲古霉素(trichomycin)克霉唑(clotrimazole)氟胞嘧啶(fluorocytosine)益康唑(econazole)灰黄霉素(griseofulrin)伊曲康唑(itraconazole)咪唑类(imitazole)氟康唑(fluconazole)伏立康唑（Voriconazole）卡泊芬净Caspofungin 抗真菌药物分类多烯类：两性霉素B、制霉菌素、曲古霉素吡咯类：咪唑类：酮康唑、咪康唑、克霉唑、益康唑三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑棘白菌素：卡泊芬净氟胞嘧啶其他：青霉素、磺胺类 抗真菌感染治疗全身用：两性B、5FC、咪康唑（静）酮康唑、氟康唑、伊曲康唑（口、静）伏立康唑、卡泊芬净青G（放线菌）、磺胺（奴卡菌）消化道：制霉菌素、曲古霉素、克霉唑、咪康唑（口）局部用：克霉唑、咪康唑、益康唑、制霉菌素金褐霉素（眼曲菌病0.1%溶液，1%软膏） 两性霉素B广谱抗真菌：MIC0.2～1mg/L隐球菌、芽生菌、念珠菌、球孢子菌、组织胞浆菌、毛霉属、根霉属、犁头霉属、曲霉药代动力学特性静滴1mg/kg血0.5～3.5mg/L,1次给药～24h以上,T1/2kel24h,经肾排出2～5%／日，１周排出40%分布至脏器依次为肝、脾、肺、肾、胰、心等CSF浓度低<血清，为其2～４％ 两性霉素B适应证真菌所致侵袭性真菌感染的治疗：隐球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病球孢子菌病组织胞浆菌病由毛霉属、根霉属、犁头霉属、内孢霉属和蛙粪霉属等所致的毛霉病由申克孢子丝菌引起的孢子丝菌病，曲霉所致的曲霉病、暗色真菌病等。本药尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物 两性霉素B不良反应常见不良反应：输液相关不良反应：静滴后寒战、高热、头痛肾功能损害：尿中红细胞、白细胞、蛋白、管型、血尿素氮、肌酐增高低钾血症血液系统毒性：贫血、白细胞及血小板下降局部反应：注射部位疼痛、血栓性静脉炎少见不良反应：消化道反应：恶心、呕吐、肝毒性心血管系统反应：低血压、心律紊乱、心脏骤停中枢神经系统：头痛、发热、尿潴留（鞘内注） 两性Ｂ投药法初试以１-５mg/次或０.02-0.1mg/kg/次，以后酌情每加５mg(qd或qod),直至每日总剂量0.6-0.7mg/kg/次，（25mg/日）维持应用，隔１～２日，最高可至１mg/kg/次，现少用。总疗程剂量1.5-3.0g,疗程１～３月，长者６月，敏感真菌20~30mg/次。注意事项；１、静滴避光，每次滴注时间不<6h,浓度不大于10mg/100ml;2、给药前解热镇痛剂；3、同用琥氢考25～50mg或地米２～５mg;4、每周随访电解质，血、尿常规、EKG、肝、肾功能；5、根据调整药物剂量 两性B局部用药鞘内：成人0.05-0.1mg/次,渐增至0.5mg/次，不>1mg/次,隔２～３日，总量15mg±,同用肾上腺皮质激素，>0.3mg/ml,缓慢。气溶吸入：成人5～10mg/次（50中5～10mg)超声雾化吸入：0.01～0.02%（50中5～10mg)眼、皮肤：0.2～0.3%溶液膀胱冲洗:5mg/日,0.01～0.02%浓度，5mg加入1000ml灭菌注射用水，40ml/h,疗程5-10天 两性霉素B脂质体特点:分布于网状内皮组织、肝、睥和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾及肾毒性少见（常用的两性霉素B为去氧胆酸盐肾浓度高）剂量高/天3-5mg/kg,(0.6-0.76mg/kg),滴速相对快品种：目前在欧洲上市有三种剂型1.两性霉素脂质复合体（ＡmphotericinBlipidcomplex,ABLC)2、两性霉素Ｂ胶质分散体（AmphotericinBcolloidddispersion,ABCD)3、两性霉素Ｂ脂质体（liposomeamphotericinB,AMBL) 两性霉素B含脂制剂适应证主要适用于不能耐受两性霉素B去氧胆酸盐，或经两性霉素B去氧胆酸盐治疗无效的患者。两性霉素B脂质体还可用于疑为真菌感染的粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗。 制霉菌素口服不吸收，粪便中排出，局部刺激性小不良反应：恶心、呕吐、腹泻等用法：成人50～１００万Ｕ/次，每日3-4次，治疗预防用口腔涂用：制成甘油、混悬液（制霉菌素100万Ｕ+甘油10ml+水至60ml）皮肤念珠菌病：软膏10-20万/g阴道念珠菌病：阴道栓剂是10万/只，每日1-2次x15日 氟胞嘧啶抗真菌谱狭窄：念珠菌、隐球菌有效口服吸收给药量的76-89%，每日150-200mg/kg(q6h)Css35-70mg/lT1/23-6h,尿排泄80-90%，体内分布广，CSF为血浓度的50-100%胃肠道反应、血象改变、ALT一过性上升、过敏反应，大鼠致畸，孕妇除非有绝对指征，一般不用每日100-150mg/kg，口服分4次，静滴2-3次（1%-250ml)肾功能减退者减量 氟胞嘧啶适应证敏感新生隐球菌、念珠菌属所致全身性感染的治疗。本药单独应用时易引起真菌耐药，通常与两性霉素B联合应用。注意事项本药禁用于严重肾功能不全及对本药过敏的患者。下列情况应慎用本药：骨髓抑制、血液系统疾病或同时接受骨髓抑制药物，肝、肾功能损害。老年及肾功能减退患者应根据肾功能减退程度调整剂量，并尽可能进行血药浓度监测。用药期间定期检查周围血象、尿常规及肝、肾功能。 酮康唑广谱：皮肤癣菌、念珠菌、皮炎芽生、孢子丝菌单次口服200mg、400mgT1/26.5-9h平均Cmax3.6、6.5mg/l口服易吸收，胃酸减少时吸收减少分布至炎症关节液、唾液、胆汁、脂肪、皮肤、血脑屏障穿透差，CSF浓度低<1mg/l主要胆汁排泄，2-4%尿中原药排出恶心、呕吐、腹泻1-3%；头晕、失眠、皮疹、搔痒2%：肝损害，偶有严重肝毒性0.01%（有死亡者），一般轻度，可逆，动物致畸用于泌尿生殖道、呼吸、皮肤软组织感染等治疗深部真菌病200-400mg/日 氟康唑广谱抗真菌：深、浅部真菌，对曲菌较差口服吸收完全，吸收给药量的80-90%T1/227-34h,血蛋白结合率12%体内分布广：皮肤、水泡液、痰等达血浓度1-2倍，CSF为血浓度50-60%，炎症时更高，尿中排出60-75%（肾功能减退时需减量）不良反应：2386例中10%，半数消化道，其次皮疹，N.S1%(头痛、头晕、失眠等），一过性ALT上升1%，病人可耐受长程治疗 氟康唑适应证念珠菌病：用于治疗口咽部和食道念珠菌感染；播散性念珠菌病，包括血流感染、腹膜炎、肺炎、尿路感染等；念珠菌阴道炎；隐球菌病：用于脑膜以外的隐球菌病；隐球菌脑膜炎患者经两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗病情好转后可选用本药作为维持治疗药物；球孢子菌病；芽生菌病、组织胞浆菌病 伊曲康唑itraconazole广谱抗真菌：浅、深部真菌、包括曲菌高度脂溶，食物同服，吸收上升成人空腹口服200mgCmax0.3mg/l(5h),血清蛋白结合率99%，组织浓度为血浓度2-5倍，肝内代谢（转为无活性代谢物），胆汁和尿排出胃肠道反应、头痛、头晕、搔痒等，毒性低于酮康唑临床用于皮肤癣菌感染疗效佳，有效率80%，曲菌病的有效率为39-70% 伊曲康唑适应证伊曲康唑注射剂适应证：芽生菌病、组织胞浆菌病，不能耐受两性霉素B或经两性霉素B治疗无效的曲霉病。伊曲康唑口服剂适应证芽生菌病、组织胞浆菌病不能耐受两性霉素B或两性霉素B治疗无效的曲霉病，皮肤癣菌所致的足趾或/和手指甲癣。因胶囊剂口服吸收差，现较少用于深部真菌感染治疗。 伊曲康唑适应证伊曲康唑口服剂适应证粒细胞缺乏怀疑真菌感染患者的经验治疗和口咽部、食道念珠菌感染。伊曲康唑注射及口服后，尿液及脑脊液中均无原形药，故本药不宜用于尿路感染和中枢神经系统感染的治疗。 念珠菌病菌种：白色念珠菌最多见，其次热带念珠菌，平滑念珠菌，少数克柔氏念珠菌，类星念珠菌发病率：90年代初发病率为80年代的2-5倍存在：外界广泛存在、乳制品、水、水果、蔬菜等，内环境：人体皮肤、呼吸、消化道传播：内源-消化道->全身、其他部位入侵外源：-直接接触、大手术、输液 地方性流行性真菌病皮炎芽生菌：皮肤、骨骼、慢性化脓性肉芽肿组织胞浆菌：肺部局限性可自愈，播散性：肺、肝、脾、淋巴结球孢子菌：肺、胞膜、骨骼、皮肤治疗：两性霉素B、或酮康唑、伊曲康唑其他真菌感染放线菌：红、四、林可、克林奴卡菌；SMZ+TMP或庆大