《抗癌药物发展策略》PPT课件

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1、抗癌药物发展策略付剑江药学院药理学科组Jianjiang.fu@gmail.com抗癌药物发展策略认识肿瘤1、一般性认识2、发病机制3、癌基因与抑癌基因4、信号转导与肿瘤抗癌药物研究的发展与发展策略1、肿瘤化学预防药物的研究2、肿瘤分化诱导剂的研究（细胞分化与肿瘤）3、肿瘤侵袭及转移药物的研究（肿瘤转移）4、克服肿瘤耐药的药物研究（耐药机制）分子靶向药物的发展策略Cancerisadiseasecharacterizedbyapopulationofcellsthatgrowanddividewithoutrespecttonormallimits,invad

2、eanddestroyadjacenttissues,andmayspreadtodistantanatomicsitesthroughaprocesscalledmetastasis.Copyright©2006AmericanCancerSocietyFromJemal,A.etal.CACancerJClin2006;56:106-130.FIGURE1TenLeadingCancerTypesfortheEstimatedNewCancerCasesandDeaths,bySex,US,2006.认识肿瘤——几个一般性概念肿瘤：良性肿瘤与恶性肿瘤癌症：

3、恶性肿瘤（广义）恶性肿瘤：癌与肉瘤癌：来源于上皮组织，易经淋巴道转移肉瘤：来源于间叶组织，易经血液播散，如纤维肉瘤；白血病：血液系统的肿瘤，多起源于白细胞的恶性生长认识肿瘤——肿瘤表现１、细胞失去控制的异常生长；２、对邻近正常组织及身体的远处其他部位的侵犯（转移，metastasis）3、与其来源组织细胞有相似的形态和功能，相似性：肿瘤的分化程度差异：分泌功能、表达癌胚抗原等认识肿瘤——肿瘤认识的发展中医对肿瘤的认识西医对肿瘤的认识化学、物理因素致癌分子肿瘤学的发展、建立（多基因、多步骤的疾病）癌基因与原癌基因：1969年发现第一个癌基因Src，到目前为止已发

4、现100多个癌基因。抑癌基因与两次打击学说（double-hit）：Rb基因、P53基因；等位基因；因；到目前为止已鉴定了20多种抑癌基因认识肿瘤——肿瘤多因素多步骤发病机理化学致癌物理致癌致瘤病毒遗传因素肿瘤发病的多阶段1、化学致癌（carcinogen）化学致癌物的分类：——直接致癌物——间接致癌物——促癌物直接致癌物与人体细胞直接作用不需代谢致癌力强作用快速烷化剂：早期的抗肿瘤药物亚硝酸胺类：亚硝胺等间接致癌物与促癌物间接致癌物须经微粒体酶活化，形成化学性质活泼的致癌物；如多环芳烃、芳香胺、黄曲霉素活化酶：混合功能氧化酶系统，包括细胞色素P450和P44

5、8；细胞色素P450基因多态性是肿瘤遗传易感性的重要方面与遗传易感性相关的其他酶：芳香烃羟化酶等促癌物单独作用于机体物致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤，如巴豆油（佛波酯），糖精，苯巴比妥等DNA加和物的形成致癌物或活化致癌物形成亲电基团，攻击基因组DNA，导致DNA的化学修饰，形成致癌物-DNA加和物；共价形式与非共价形式；DNA损伤：碱基的替换、缺失、插入、颠换、烷化（甲基硝基亚硝胍，MNNG）；DNA交联、断裂；突变：移码突变、点突变从而影响DNA的复制与转录，促使细胞发生恶变2、物理致癌电离辐射：主要包括以短波和高频为特征的电磁波的辐射以及电子、质子

6、、中子、α粒子等的辐射。同位素的辐射；紫外线的照射等机理：产生电离，形成自由基，破坏正常分子结构而使生物靶受伤。3、致瘤病毒致瘤病毒的概念及主要特征与人类肿瘤相关的致瘤病毒致瘤病毒致瘤的分子机制致瘤病毒的概念及主要特征与肿瘤相关的病毒病毒的分类DNA肿瘤病毒RNA肿瘤病毒DNA肿瘤病毒分类：乳-多-空病毒：SV40腺病毒：疱疹病毒乙型肝炎病毒痘病毒基本特征：1、其致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，相关的癌基因多整合到宿主细胞DNA上；2、在染色体上的定位具有倾向性，往往涉及到染色体上的脆弱部位或原癌基因的位点上。3、DNA病毒在细胞内一般没有同源物，

7、其编码的蛋白主要是核蛋白，直接调控细胞周期DNA肿瘤病毒人乳头状瘤病毒HPV与宫颈癌HPV：80多个亚型，大部分亚型与人类异常疣、尖锐湿疣、传染性软疣相关HPV16、HPV18：宫颈癌关系密切，E6、E7（HPV的癌基因）与P53、Rb基因（抑癌基因）乙型肝炎病毒（HBV）与肝癌HBx被认为是HBV的癌基因，其致癌性可能与P53突变有关RNA肿瘤病毒与禽类、哺乳动物和人类肿瘤相关的致癌性RNA病毒主要是逆转录病毒，与癌基因关系密切HTLV与ATLV：HTLV：人T细胞白血病病毒ATLV：成人T细胞白血病病毒编码两个反式作用蛋白Tax与Rex，可诱发多发性间质瘤

8、。致瘤病毒作用的分子机制（1）、病毒编