医学课件抗癌药物anticancer

《医学课件抗癌药物anticancer 》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、抗癌药物Anticancerdrugs参考书目：抗癌药物的化学与药理学，原著DavidE.Thurston，主译刘吉成，人民卫生出版社，2008Tumor/neoplasm:非正常组织团块导致的细胞过度增殖，组织异常生长。控制细胞生长机制失控。Cancer:单个/多个细胞生长失去控制的疾病。一般根据其产生部位的组织类型命名Facts:死亡率居第二位1/3一生中患癌症，全球约2200万患者，每年新增约1000万¼因癌症而死亡，主要死因是原发性肿瘤通过细胞转移机制扩散(metastasis)治疗费用昂贵，~10万美元/年/人（美国）主要治疗手段为手术、放射治疗和化学治疗，unme

2、tmarketOncogenes:致癌基因Tumorsuppressorgenes:肿瘤抑制基因，如p53Tumorigenesis:多步骤，基因在不同位点发生修饰，点突变/chromosomaltranslocations同时满足6种变化(Weinberg)生长信息自足/对生长抑制信息不敏感/对细胞凋亡的规避/复制潜能失去控制/持续的血管形成/组织侵犯和转移（Cell2000)致癌因素：内因：突变/DNA插入或缺失/表观遗传改变/转录或翻译机制失误/遗传外因：病毒（EB）/细菌感染/化学污染（氯乙烯，石棉）/a,b,g,X射线，UVC抗癌药物分类：作用于DNA的药物（氮芥，

3、1940s)抗代谢药（甲氨蝶呤，1950s)抗微管蛋白剂（紫杉醇、长春碱，1990s)分子靶向药物（Gleevec,2000s)（Cell2011)抗肿瘤药物分类直接作用在DNA的药物烷化剂（肼、氮芥、氮丙啶、甲磺酸酯、亚硝基脲）铂配合物DNA序列选择性药物DNA拓扑异构酶抑制剂2.抗代谢药物3.抗微管蛋白4.分子靶向药物1.直接作用于DNA的药物干扰DNA的合成加工细胞凋亡（非选择性，毒性）1.1烷化剂:用化学性质活泼的化合物亲电中心与DNA亲核中心共价键结合烷化剂以烷基取代集团中的氢原子，使DNA断裂或使复制时碱基配对错码，DNA结构功能损坏细胞死亡1.1.1Daca

4、rbazine:治疗黑色素瘤Temozolomide（1990后）治疗恶性胶质瘤和黑素瘤，高F,可进入CNS，DNA大沟处G甲基化，稳定的小分子CO2和N2推动反应机理推测：DNA修饰中，Mismatchrepairenzymes(MMRs)检测出O6-MeG-T，不断切除错误的T,置换为T,死循环激活细胞周期中止（MMRs活性低的细胞系对Temozolomide耐受）MMRs活性缺失时：细胞释放O6-alkylgunine-DNA-alkyltransferase，定量清除O6的药物修饰耐药性ET-743,Yondelis,使双螺旋向大沟处弯曲抑制细胞周期（nonp53

5、-dependentapotosis)和TC-NER途径，形成失活的核酸酶/ET-743/DNA复合物无法修复的DNA单链断裂，细胞周期停滞于G2期+DNA合成抑制；抑制c-jun,c-fos等基因表达选择性阻断人恶性肉瘤细胞MDR1(multidrugresistancegene,MDR1)的转录活性。1.1.2氮芥类不同长度的化学桥连接两个DNA烷化集团，在同一条/两条互补链上碱基烷化。耐药性：DNA修复酶识别交联导致的DNA螺旋变形，切除该加和物。氮芥chlormethineChlorambucil,苯环吸电子基降低Cl活性，药效最慢，毒性最小发现源于芥子气，淋巴抑制

6、，白血球明显减少。毒性大，DNA水平无选择性其他类氮芥提高靶向性，以天然物为载体，提高选择性Melphalan氨基毒性酰化后疗效相同，毒性低Prednimustine（治疗淋巴瘤）一些肿瘤细胞中存在甾类激素受体烷化剂和激素双重作用，选择性好Cyclophosphamide环磷酰胺抗癌谱广，磷酰胺不稳定，在pH4.0-6.0水溶液中遇热水解（早期认为是氮芥Prodrug)强吸电子基，降低N原子亲核性，体外无活性，体内代谢生成磷酰氮芥，强烷化剂（生物前体型药物）对肿瘤细胞选择性强，毒性低丙稀醛可由美司钠中和环磷酰胺合成1.1.3氮丙啶类（乙撑亚胺类）Thiotepa前药，P450

7、转化Diaziquone丝裂霉素-C，Mitomycin-C1958年从Streptomycescaespitosus培养液中提取的光谱抗肿瘤抗生素作用基团：醌、氮丙啶、氨基甲酸酯DNA小沟G的N2优先形成加合物肿瘤中心血供不足而含氧量低，可选择性发生醌基还原。治疗上消化道癌，乳腺癌，浅表膀胱肿瘤水溶液不稳定，酸碱高温下加速分解1.1.4甲磺酸酯类(非氮芥类烷化剂）白消安busulfan1.1.5亚硝基脲类（nitrosoureas)Carmustine易通过BBB，可治脑瘤酸性下稳定，碱性条件分解生成