改善药物功效与制剂创新-华西张志荣

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1、改善药物功效与制剂创新四川大学华西药学院靶向药物与释药系统教育部重点实验室张志荣2010-7-271目录改善药物功效是药剂学的主要研究任务老药在使用中的常见问题药剂学新技术在改善药物功效中的作用药剂学学科存在的主要科学问题2药剂学的常规任务是解决药物的给药形式药剂学的探索研究任务是改善药物功效以生命科学、医学研究成果为基础，用药剂学的方法、手段。药剂学定位思考3新药研究完全创新药物改造的老药10~15年10亿美元1/50005000万美元4/52-3年研发周期资金投入成功率4国际上老药开发倍受关注2003年，全球非专利药的销售额为290亿美元，2004年增长20%，达到3

2、48亿美元。2002~2005年，美国非专利药的增长率为15%，商标名药为12%；2002年在德国上市1562种药品中，前药占6.9％。5APIs：专利过期的活性药物成分62003美国FDA批准赛诺菲的盐酸阿夫唑嗪控释片列为新化合物（NMEs）形式上市。表明在国外采用先进技术制备的制剂如同新开发的化合物一样受人重视。一个创新剂型出现会解决一类问题。75年前我国老药简单改剂成新药成风，致使低水平的“四类”新药泛滥。近5年以来产业政策上又过于期望新的“化合物”，而忽略了同样重要的老药功效的改善。就目前我国医药产业实力和科技水平而言，新药的研发还是应该实行创新药物与老药改造并重的原

3、则。对已经成熟的老药的功效改造，应该成为我国新药研究的重要方向，应当引起国内药厂和研究机构的重视。8药物临床应用中的问题9化学稳定性差水溶性差脂溶性不好不良味道刺激性大口服吸收差首过效应强生物半衰期短靶向性不强毒副作用大易产生耐药性相互联系药剂学性质药效学性质药动学性质10改变药物的药剂学性质解决药物水溶性差/脂溶性差问题解决药物化学稳定性差问题改变药物的药动学性质降低药物系统前代谢解决药物生物半衰期短问题解决药物体内分布问题改善药物功效的主要思路11包合物与脂质体技术：提高稳定性、改变溶解性、实现靶向分布、改变味道微囊、微球、纳米技术：提高稳定性、促进吸收、实现靶向分布、降

4、低耐药性、解决首过效应复合物技术：提高稳定性、改变溶解性、促进吸收、实现靶向分布渗透泵技术：改变半衰期、稳态血浓脉冲技术：适应疾病发生规律，适时释药透皮技术：改变半衰期、稳态血浓长循环修饰：改变半衰期、稳态血浓前药手段：改变溶解性、提高稳定性、实现靶向分布改善药物功效的主要新手段12药剂学新技术及其在改善药物功效中的作用13注射要求解决药物水溶性差/脂溶性差问题药物血管内给药血管外给药水溶性太差水溶性太差脂溶性太差药物溶出透过生物膜×××14包合物典型药物：前列地尔、穿心莲内酯其他：吡罗喜康＋15前列地尔缺点：水溶性小，化学稳定性差等前列地尔-β-环糊精包合物（保达新，Sc

5、hwarz公司）水溶性提高化学稳定性增加占市场份额的6％保达新16穿心莲内酯缺点：难溶于水，生物利用度较低制成可溶性盐，稳定性都较差：穿琥宁注射液的有效期只有10个月本课题组研制了穿心莲内酯-羟丙基-β-环糊精包合物，解决了以上缺点。17水飞蓟素：治疗肝病老药缺点：水溶性不好，口服吸收差，生物利用度低水飞蓟素磷脂复合物AUC分别为235.81和1020.33ng·ml-1·h水溶性显著提高磷脂复合纳米粒18丹酚酸B：治疗心血管疾病缺点：很强的水溶性，口服生物利用度差本课题组研制丹酚酸B磷脂复合物再包裹在纳米粒中，口服给药后生物利用度提高了近三倍19前药设计平台经历化学反应水溶

6、性差药物脂溶性差药物带电基团或亲水基团非极性基团适合临床需要前药设计20福沙那韦（Lexiva®）安泼那韦（pH7）溶解度仅为0.036mg·mL-1,而前药福沙那韦（pH7）溶解度为0.3mg·mL-1,在pH3.3溶液中的溶解度为54mg·mL–1口服生物利用度提高福沙那韦安泼那韦21奥塞米韦(Tamiflu®)通过计算机辅助药物设计合成了神经氨酸酶抑制剂Ro-64-0802，但由于其极性大，口服吸收不好。将药物酯化以增加脂溶性，口服生物利用度可达80％，该前药于1999年上市，即奥塞米韦。市场：仅2005年的销售额就达15亿瑞士法郎（合11.8亿美元）结构式22解决药物

7、化学稳定性差问题疗效降低副作用增加药物光水分热空气结构改变产生新物质23微球和微囊典型药物：β-胡萝卜素、维生素D3缺点：化学稳定性差β-胡萝卜素微囊粉维生素D3微囊粉24前药设计四肽胃泌素Yodoya等人进行了四肽胃泌素前药的研究：分别合成了乙酰化、己酰化、十二烷基酰化的四肽胃泌素，并考察它们在小肠、肝脏匀浆和血浆中的稳定性,结果表明,3种前药的稳定性都高于原药。25解决药物不良味道典型药物：无味奎宁，无味红霉素主要为儿童患者设计26无味奎宁抗疟药奎宁具有强烈的苦味，儿童用药受到限制，将奎宁分子结构上