尿嘧啶N糖基化酶的功能和表达调控

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1、《生命的化学》2010年30卷3期·444·●MiniReviewCHEMISTRYOFLIFE2010，30(3)文章编号:1000-1336(2010)03-0444-05尿嘧啶N糖基化酶的功能和表达调控蒋欣彤井然倪菊华北京大学医学部生物化学与分子生物学系，北京100191摘要：尿嘧啶N-糖基化酶(uracil-N-glycosylase,UNG)是存在于多种生物体内的一种重要的DNA修复酶，可以在细胞内识别并切除DNA中错配的尿嘧啶，防止基因突变的出现，对保护基因组的完整性具有重要意义。UNG最主要的功能是参与碱基切除修复。此外，UNG在抗体类别转换

2、重组、HIV-1病毒防御过程中也具有重要作用。UNG在细胞内通过与Ugene、PPM1D和Ndk等分子相互作用发挥其功能。UNG的表达受细胞周期及CpxA/CpxR系统的调控。深入了解UNG发挥功能的分子机制，将为寻找治疗肿瘤和艾滋病的新靶点提供线索。本文从UNG的功能、相互作用分子及表达调控等方面进行综述，并讨论进一步研究的意义与方向。关键词：尿嘧啶N-糖基化酶；碱基切除修复中图分类号：Q71尿嘧啶N-糖基化酶(uracil-DNAglycosylase,UNG)殖细胞，尤其是线粒体丰富的细胞，如骨骼肌、心是存在于多种生物体内的一种重要的DNA修复酶[1

3、]，肌和肝细胞等[6]。对DNA复制中错配的尿嘧啶以及因胞嘧啶脱氨基由于UNG最主要的功能是碱基切除修复(base造成的尿嘧啶有移除作用，在保持基因组的完整性excisionrepair,BER)，而人类细胞DNA储存、复制的方面发挥着至关重要的作用[2,3]。此外，UNG在抗体场所主要在细胞核中，因此目前的研究热点集中于类别转换重组、HIV-1病毒防御过程中也具有重要功细胞核中的UNG，即UNG2上[6]。能。1.UNG的功能人UNG基因位于人类第12号染色体12q24.1，全1.1UNG的碱基切除修复作用长13.5kb，含7个外显子和2个转录起始点[4

4、]，由两UNG是各种哺乳动物发生碱基错配时首要的个不同转录起始点启动转录，可产生两个UNG异构DNA切除修复酶，负责尿嘧啶的移除。它主要是通体：UNG1和UNG2，分别位于线粒体和细胞核。UNG过切断DNA中错误插入的尿嘧啶(U)与糖基之间的的C端序列主要参与形成酶的催化中心，N端序列N糖苷键，移去U，产生无碱基位点(APsite)，然后则负责其细胞内定位。UNG1和UNG2的C端的269个氨基酸残基的序列完全相同，决定了它们催化功能的相同或相似性；N端序列则不相同，分别由35和44个氨基酸残基组成，决定了它们在细胞中定位的不同(图1)[4,5]。此外，两

5、者的分布也有组织特异性，UNG2富含于增殖细胞中；而UNG1主要存在于非增收稿日期：2010-01-26国家自然科学基金(No.30770464)；国家基础科学人才培养基金(No.J0630853/J0108)资助作者简介：蒋欣彤(1989-)，女，本硕博连读生，E-mail:jxt8524@126.com；倪菊华(1970-)，女，博士,副教授，通讯作者，E-mail:juhuani@bjmu.edu.cn图1　人类UNG基因的转录和选择性剪接《生命的化学》2010年30卷3期●小综述·445·CHEMISTRYOFLIFE2010，30(3)由AP内切

6、核酸酶(APendonucleases1,APE1)切断CSR)是浆细胞应对抗原多样性的重要机制。抗体遇DNA单链，最后再由DNA聚合酶和DNA连接酶识到相应抗原后，CSR程序对免疫球蛋白(immunoglo-别并修复该断裂位点[2]，从而完成对错配DNA的修bulin,Ig)的编码基因进行编辑。有研究显示，UNG在复(图2)。这个机制中扮演关键角色[11]。目前普遍接受的CSRUNG能准确识别DNA链中与胸腺嘧啶只差一机制为：当抗原遇到相应抗体后，在Ig基因的类别个甲基的尿嘧啶，说明在结构上一定有其特异之处。转换区(S区)内，首先由活化诱导的胞苷脱氨酶U

7、NG由四周8个a-螺旋和中心4个b-折叠组成特殊(activation-inducedcytidinedeaminase,AID)使胞嘧啶脱的二级结构，其中靠近C端的b-折叠序列高度保守氨基转换为尿嘧啶，之后在UNG和APE1以及其他并且具有正电性。4个b-折叠在空间上组成活性位酶的作用下使尿嘧啶移除并使DNA断裂。最后，在点沟(active-sitegroove)，沟的直径正好可以容纳双链重组酶的作用下进行类别转换重组[12]。有研究证DNA[7]。实，在患有IgM增高症患者的B淋巴细胞中，通常在切除修复过程中，UNG首先依靠活性位点沟可检测到UNG基因

8、的突变并伴有基因组中尿嘧啶含在平行于DNA长轴的方向上滑动,之后通