肿瘤转移的分子机制

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1、肿瘤转移的分子机制临床实验室张志谦88196792zlzqzhang@bjmu.edu.cn肿瘤转移的基本过程转移性肿瘤细胞的特征微环境(microenvironment)及基质（stroma）在肿瘤转移调控中的作用一、肿瘤转移的基本过程二、转移性肿瘤细胞的特征影响肿瘤转移的因素：细胞黏附（细胞－细胞细胞－外基质）、细胞运动（定向迁移）、血管发生、穿透（基底膜和血管壁）能力、耐凋亡和生长能力、微环境1.转移性肿瘤细胞的粘附特性粘附分子种类：钙黏着素整合素免疫球蛋白类选择素类2.细胞外基质及其降解酶类基质金属蛋白酶间质胶原酶（InterstitialCollagenase），

2、如MMP-1、MMP-5、MMP-8、MMP-13等，作用底物主要为间质胶原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅹ型胶原，但不能降解明胶和Ⅳ型胶原。明胶酶(Gelatinase)又称Ⅳ型胶原酶，如MMP-2、MMP-9，作用底物主要是Ⅳ型胶原和明胶，还可以降解Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ型胶原，但不能降解间质胶原。基质溶解素（Stromelysin）,如MMP-3、MMP-7、MMP-10和MMP-11等，作用底物主要是基质中的蛋白多糖和糖蛋白，如纤维连接蛋白（FN）、层黏连蛋白(LN)等。此外，基质溶解素对胶原的作用不同于间质胶原酶间质和胶原酶，他们能降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ型胶原的非螺旋区及Ⅰ型胶原的氨基末端

3、。膜型金属蛋白酶（Membrane-typeMMPs,MT-MMPs）,目前已发现四种，包括MT1-MMP、MT2-MMP、MT3-MMP和MT4-MMP。MT-MMPs主要定位于肿瘤细胞及其基质成纤维细胞的细胞膜上，是MMP的受体，也是MMP的激活剂，还可以降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型胶原和FN，其表达受刀豆蛋白、癌基因等因素的调解。基质金属蛋白酶组织特异性抑制因子家族(Tissueinhibitorofmetalloprotease,TIMPs)TIMP自1983年首次被报道以来已经发现4种，分别是TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。TIMPs在组织和体液中分布

4、广泛，肿瘤细胞和间质细胞均可以表达，TIMP-1、2、4为可溶性分泌蛋白，TIMP-3是一种能结合ECM的不可溶性蛋白。能以非共价键结合至等分子数活性MMPs分子内高度保守的Zn2+结合位点，从而抑制MMPs的活性。TIMP对MMPs的抑制既有特定的选择性又有一定的交叉性TIMP-1除了能与MMP-1、MMP-3以1：1结合外，还能与MMP-9结合从而抑制其活性。TIMP-2既能与MMP-1、MMP-3以1：1结合发挥抑制作用，也能结合MMP-2。TIMP-2对MMP-2的作用具有双重性，即TIMP-2既参与MMP-2的激活，又能抑制其活性。一方面，TIMP-2与MMP-2

5、相结合是MMP-2激活过程中必不可少的步骤。只有通过TIMP-2的介导，MMP-2才能连接到MT1-MMP上，从而使后者得以发挥催化活性。因此，少量TIMP-2是MMP-2酶原激活所必需的。另一方面，当TIMP-2的分子数目远远超过MMP-2时，活化的MMP-2因处于与TIMP-2结合的状态而失活。TIMPs其他生物功能如引起细胞形态改变、刺激多种细胞生长、参与类固醇激素合成和两性生殖细胞成熟过程等3.转移性肿瘤细胞的形态学改变-EMT和METSnail家族成员包括：snail、slug、E12／E47、ZEB1、SIP1等。Snail家族具有相似的结构，由一个高度保守的羧

6、基末端以及一个相对可变的氨基末端构成,各成员间结构上的不同主要表现在中间Pro-Ser富集区域。SNAGZincfingersdomainIIIIIIIVV4.转移性肿瘤细胞的微丝骨架和细胞的运动能力改变人乳腺巨腺纤维瘤5.肿瘤转移的遗传学基础肿瘤转移基因CD44肿瘤转移抑制基因E-cadherinnm-23遗传易感性SIPA1GTPase-activatingprotein(Signal-inducedproliferation-associatedgene1)BreastCancer2760G>A–313G>ALN二、微环境对肿瘤转移的影响Aremarkablechan

7、gehasoccurredinthethinkingaboutepithelial-derivedcancerinrecentyears:Fromalmostentirelyfocusingononcogenesandtumorsuppressorgeneshascometherealizationthatthetumormicroenvironmentisacoconspiratorinthecarcinogenicprocess.Manytypesofstromalcells,includingfibrobla