药物新剂型－聚合物胶束制剂（中国药科大学 张灿）

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1、药物新剂型－聚合物胶束制剂PolymericMicelles中国药科大学新药研究中心张灿zhangcan@cpu.edu.cnContents简介Introduction胶束与胶束化Micellesandmicellization聚合物胶束PolymericmicellesIntroduction为降低药物的降解和损失，减少毒副作用，增加药物生物利用度，使药物有效蓄积在人体特定部位，多种给药系统和靶向系统已被研究或正在研究，如：微囊(球)，脂蛋白，脂质体，胶束等。每种载体都有优势与不足，为一种特定药物筛选载体时需要综合考虑各种相关因素。胶束作为药物载体的优点：增溶难溶药物提高生物利用度EPR效

2、应亲水外壳的合理设计可具有长循环作用靶向性可以大量制备。EPR效应(enhancedpermeabilityandretentioneffect)增强的渗透性和滞留效应，使高分子载体系统具有一定的被动靶向性.EPR效应是借助于实体瘤部位血管内皮渗透性的增强，以及缺乏足够的淋巴管，导致药物无法被重新吸收入循环系统，使得药物滞留于肿瘤部位，从而提高药物在靶部位的浓度，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，同时大大降低对正常组织的毒副作用。纳米粒适合穿透早期肿瘤新生血管上皮细胞间隙，产生EPR效应，提高药物利用率。Micelles&Micellization胶束胶束的增溶作用胶束化的生物学意义Micelles胶

3、束属于胶体分散系统。粒径一般在5到50－100nm之间。由两亲性分子或表面活性剂分子自组装成胶束。胶束开始出现时的两亲性分子单体浓度称为临界胶束浓度（CMC），组成胶束的单体数量被称为胶束聚集数。Solubilizationbymicelles水份分布的各向异性水的浓度由表面向烃核递减，极性梯度热力学角度：增溶可以看作药物在水与胶束两相中的分配，胶束形成：自发，自组装。聚集和解聚从热力学角度看都是稳定的。胶束的载药量：药物与表面活性剂的化学结构，药物的极性，药物溶于胶束的位置，温度，pH值等。增加表面活性剂疏水段的长度有助于亲脂性药物增溶于胶束烃核。小分子表面活性剂胶束的缺点在水性环境中热力学

4、不够稳定，稀释后容易解聚，胶束在体内血液环境中不稳定。寻找一类在低CMC值能形成更稳定胶束的新的表面活性剂分子十分必要。Polymericmicelles聚合物胶束形态两亲性嵌段AB型共聚物：当亲水嵌段长度>疏水嵌段时，形成球状胶束：疏水链段组成烃核，亲水链段包裹在外围形成冠状胶束表面。亲水段过长共聚物将以单体形式存在，疏水段过长将形成类似棒状或片状的非胶束形态。聚合物胶束与其他药物载体的区别与脂质体或微粒相比更小的粒径，只有胶束内部疏水区而缺少胶束内部含水区，外表面链段的保护作用。聚合物胶束形成的热力学过程与小分子表面活性剂胶束相同，自组装形成胶束的主要策动力是系统自由能的降低，疏水链段形成

5、内核，从而脱离与水性环境的接触，亲水链段形成表面与水接触。二元或三元嵌段共聚物较为常见，大多采用聚乙二醇（PEG）链作为亲水部分。长循环作用:PEG嵌段的密度以及亲水层的厚度。二元嵌段共聚物中，PEG链直接与各种疏水链段相连，在三元嵌段共聚物中，PEG可能与亲水或疏水链段连接。Pluronic是最常见的药用三元嵌段共聚物。图1.常用的形成疏水内核区段的化学结构：聚酯，聚氨基酸。图1.常用的形成疏水内核区段的化学结构：聚酯，聚氨基酸。形成胶束所用的嵌段共聚物的合成方法有：阴离子聚合，开环聚合。改变聚合物胶束的生理特性可以通过改变不同性质嵌段的分子大小和它们在共聚物中所占比例来控制。在接枝共聚物中

6、，由大量的疏水链连接在亲水的主链上。micellemorphology通常，胶束是球形的微粒，有明显的内核与冠状外围部分的分别。很多研究表明，嵌段共聚物胶束存在很多形态，如球状，棒状，巨大复合棒状，带短分支的棒状，管状，针状，片状，空心六边形状和其他多种混合复杂的形态。各种形态形成于平衡，准平衡以及不平衡的状态之下。非球状结构的胶束由不对称的，疏水链段明显短于亲水链段的嵌段共聚物构成。胶束的形态可由各种力平衡效应解释：内核疏水链段的伸展度，胶束内核与溶剂的界面能，外围亲水链段之间的作用等等。blankmicelle(×200000)taxolloadedmicelle(×500000)Prep

7、arationofdrug-loadedmicelles三种类型：物理包埋最常见偶联:药物通过共价键直接与构成胶束内核的疏水嵌段连接。阿霉素共价连接于聚乙二醇－天冬氨酸共聚物（PEG－b－PAA）聚离子复合物胶束(polyioncomplexmicelles,PIC)药物分子与疏水嵌段携带相反电性，通过静电作用相连。包载和转运各种荷电的小分子药物、多肽和ＤＮＡ等聚合物胶束递送系统水难溶药物的增溶剂