《表观遗传学和表型》PPT课件

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1、环境、表观遗传学和表型张媛媛2009.12.111讨论内容基因和环境在人类疾病中的相互作用表观遗传学对表型的影响2一、基因和环境相互作用研究基因和环境的相互作用目的：描述遗传和环境因子是怎样联合影响人类疾病的发展。可以用一些模型描述基因—环境的相互作用，这些模型考虑了环境暴露修饰遗传影响的多种方式。研究设计的选择、样本大小和基因分型技术都影响基因—环境相互作用的分析和解释3研究基因—环境相互作用的原因获得对可归因种群风险的更好的评估；通过在遗传易感个体中测试环境因子，加强环境因子和疾病的关联；用集中在与疾病

2、相关的生物路径，与生物路径相关的环境因子的易感基因信息，有助于解剖人类疾病机制；用生物路径的信息设计新的预防和治疗策略；4描述基因—环境相互作用遗传倾向可以从家族史、表型或DNA序列的直接分析推得；环境因子可以在流行病学研究中用自我报告的信息被测量。但很多遗传倾向的研究得到很少的关于环境和生活方式的信息；相似，不相关个体的流行病学研究获得很少的直接评估遗传变异的DNA信息。因此要整合二者的数据进行相互作用的研究。51、定性模型最简单的是二分基因型（基因变异携带者和非携带者）和二分暴露（暴露和非暴露），这四种

3、可能的组合以2X4表的形式表现，相对风险可以表现在图上6在这种简单情况下，有几个描述不同疾病的遗传易感和环境暴露的相互作用的不同模式7对于环境暴露和遗传都可以分为多类这种“多比较”问题在关联研究中测试SNPs相对比较普遍，但是，对于基因—环境相互作用，我们面对的“比较”问题是涉及多个基因、多种暴露和多种相互作用的模型。另外，用统计的方法控制假阳性比例，基因—环境相互作用在两个或更多研究中的重复性将很重要。82、统计模型除了上述的一些描述相互作用的定性模型外，还有一些评估相互作用统计显著性的方法。对于二分环境

4、和基因型的最简单的情况，涉及了检验联合环境暴露后的相对风险比单独环境或基因时，是变大还是变小？另一个常用的检验是比例差而不是相对风险，基因和环境的联合影响与期望的不同，这个期望是指，单独环境和基因情况下的比例相加。93、生物可靠性在一个大数目基因型和很多环境暴露的数据集中筛选可能的基因—环境相互作用大大增加了在传统的统计显著性水平发现假阳性结果。因为大多数研究对检测中等的相互作用力量不足，因此需要一个较小的p-value来抵消这个问题，这就将导致真阳性相互作用作为显著性的一个较低的概率。10虽然对影响基因调

5、控的变异的科学还在起步阶段，但对改变基因功能的基因变异的限制分析很有吸引力。定义一个合理的先验有很大的主观性，一个人的合理候选可能是另一个人的低概率假设11对基因—环境相互作用的研究设计基于家系的研究：多代间的家谱分析提供了对一个假设的初步评估，这个假设是指一个变异的外显率随时间改变，这就暗示：生活方式和环境的改变影响基因外显率。局限性：这种性质的评估只能用于相对的高渗透基因突变，也就是说，引起清楚地家族聚集性的足够高的外显率的基因变异。整合环境数据到家谱中，或其他的基于家系的研究（同胞对设计或病例—父母设

6、计）允许对特殊的基因—环境相互作用的直接确定。12在无关个体中的关联研究1、追溯“病例—对照”研究环境和生活方式的数据以及用于DNA和生物标志物研究的样本都是从病例组中疾病的诊断后获得的。2、预期研究环境和生活方式数据从研究的最开始获得，用于DNA和生物标志物研究的样本也是从研究开始的时候获得。13追溯研究追溯研究主要限制因素是，会存在一些偏差。比如：选择偏差和回忆偏差。选择偏差体现在：种族的不同，会导致假的相互作用关系（种族分层：在一个种群中不同的等位基因频率的多子群的存在性。在采样子群中不同等位基因频率

7、与每个子群中的疾病独立，并且他们导致连锁不平衡或疾病相关的错误结论）。通过基因分型非原因基因变异评估病例和对照组的种群子结构的方法被提出，可以用来改正这种现象14回忆偏差：是指在询问或调查某种过去经历的事件或暴露史时，因回忆缺乏准确性和完整性而产生的系统偏差。但，对环境因子的有偏差的主要影响的存在并不意味着基因和环境相互作用的有偏估计。15预期设计在预期研究中，可以将选择和回忆偏差最小化。DNA样本和暴露信息是从对人群的很多年的追踪中得到的。因为引起病例组的种群被定义，所以这种研究可以最小化选择偏差；因为关

8、于暴露的信息时在诊断之前被收集的，所以可以消除回忆偏差。但是，这只有一个最开始的评估，而没有涉及到后续的测量，一个暴露的单个的测量可能不能很好的反映暴露随时间变化的模式。16预期研究的基本问题是，病例组的充足的样本大小仅仅是对于跟踪种群的一般的疾病可以获得，所以对于稀有疾病，追溯研究是唯一的选择。一个典型的阵列研究经过很多年仅仅能收集到一个疾病中等发生率的几百个病例，并且因为大多数研究都是对中年人进行跟踪，因此疾