组织蛋白酶B抑制剂药物研究

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1、组织蛋白酶B抑制剂的药物研究郝伟丽1林洁2范玉玲2路新华2（1.河北师范大学生命科学学院，河北石家庄050016；2.华北制药集团新药研发有限责任公司，河北石家庄050015）摘要：目的对CathepsinB（catB）抑制剂药物的研究概述。方法以近年来国内外相关文献为依据，进行分析归纳。结果与结论catB是一个丰富而广泛表达的半胱氨酸蛋白酶，在许多生理和病理过程中发挥重要作用。进一步研究开发新的catB抑制剂药物，具有广阔发展前景。关键词：组织蛋白酶B；抑制剂；半胱氨酸蛋白酶；抗癌药物中图分类号

2、：文献标志码：文章编号AbstratOBJECTIVEToinvestigateandsummarizedrugsofCathepsinB（catB）inhibitors.METHODSByanalysisandsummarization,accordingtotherelatedliteraturedomesticandabroadforthepastfewyears.RESULTSANDCONCLUSIONcatBisanabundantandubiquitouslyexpressedcyst

3、eineproteinase,andplaysveryimportantrolesinmanyphysiologicalandpathologicalprocesses.ItwilltakeonabroaddevelopmentperspectivetoresearchnewdrugsofcatBinhibitors.KeywordsCathepsinB,inhibitors,cysteinepeptidase,anticancerdrugs1.前言组织蛋白酶（Cathepsin，cat）是一大类

4、主要存在于溶酶体的半胱氨酸蛋白水解酶，因催化中心不同而分为不同类型，组织蛋白酶B，C，K，L，M，N和S等属于半胱氨酸蛋白酶，组织蛋白酶A，G和R属于丝氨酸蛋白酶，组织蛋白酶D和E属于天冬氨酸蛋白酶[1]。图1人类CB的X-射线结构图Fig.1.X-raystructureofhumancatB组织蛋白酶B（catB，EC3.4.22.1）在肝、脾、肾、骨、神经细胞、间质成纤维细胞、巨噬细胞等都有分布，以酶原的形式贮存在溶酶体中。正常情况下，约10％的酶原被生理性分泌至胞浆，被其他的蛋白水解酶水解

5、或自身激活，切除N端和C端多余的氨基酸残基形成活性形式，参与许多特殊的生理过程，如激素原的激活、抗原呈递、组织器官发育等。catB具有广谱蛋白水解酶活性[2]，水解位点为-Arg-Arg-/-Xaa，在pH3.0～7.0都有活性，酸性条件下有外肽酶活性，中性pH下有内肽酶活性，碱性条件下会不可逆失活。根据X-射线衍射结构图（图1），整个catB结构可分为L-，R-两个结构域[3]（图2），活性位点和底物结合位点位于这两个域的界面。底物在catB活性位点的插入，受18个残基组成的闭合环状结构控制。这

6、个闭合环状结构也是catB区别于其他木瓜蛋白酶的特征，它提供了2个His残基，以结合到底物的C末端羧基上。闭合环形状是可变的，其稳定性与catB所处环境的pH有关。在溶酶体的酸性环境中，catB活性位点是闭合环状结构，catB为肽链外切酶，但当pH值升高，闭合环状结构被打开，而成为肽链内切酶。图2底物插入到catB活性位点示意图Fig.2.SchematicofthebindingofasubstratetotheactivesiteofcatB2.catB的病理功能如上所述，catB具有双重蛋白

7、水解活性，这使之能参与多种基底膜蛋白如层粘连蛋白，纤维连接蛋白，Ⅳ型胶原蛋白的降解，继而破坏一系列组织屏障，为癌细胞的移动打开通道，促进肿瘤细胞向深部组织浸润，参与肿瘤的发生和转移，并与肿瘤的复发有明显相关性[4]。肿瘤细胞可分泌catB，该分泌型的catB由于缺乏甘露糖-6-磷酸受体识别标记，故不能被摄入溶酶体，而多以酶原的形式存在于胞浆和细胞外[5]。由于肿瘤细胞能够酸化其周围的环境，其分泌的catB在此环境中活化，同时在中性及碱性环境中活性不受影响，甚至增高，因此癌组织匀浆中catB活性远高

8、于远离癌肿的正常组织中catB的活性[6]，这可作为癌细胞恶性表型--浸润转移的一种指标。活化的catB除了自身参与胞外基质成分的降解外，还能激活蛋白水解级联反应，最终生成能够降解多种胞外基质成分的物质。病理状态下，各种原因所致的细胞损伤(如病原微生物、炎症因子、氧化应激等)，导致溶酶体膜稳定性降低、通透性增高甚至破裂，大量catB释放到胞浆或组织间隙，并被激活，介导细胞炎症性坏死及发生凋亡，与人类许多疾病如肿瘤的浸润与转移、关节炎、骨质疏松、Alzheimer病、多发性硬化症及其