EMEA遗传毒性杂质限度指导原则介绍

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1、1.介绍   在原料药（Q3A）和药物制剂（Q3B）的杂质指导原则中，杂质限度确定的依据包括各个杂质的生物安全性数据或杂质在某特定含量水平的研究概况。而对于遗传毒性杂质限度的确定，通常都认为是特别关键的问题，但目前尚无相关的指导原则。2.适用范围   本指导原则阐述了如何处理新原料药中遗传毒性杂质的一般框架和实际方法。该指导原则也适用于已有原料药的新申请，如果其合成路线、过程控制和杂质研究尚无法确保不会产生新的或更高含量的遗传毒性杂质（与EU目前批准的相同原料药相比）。该指导原则同样适用于已上市原料药有关合成方面的补充申

2、请。除非有特殊原因，本指导原则不适用于已上市的产品。3.毒理学背景   根据目前的研究实践，具有（体内）遗传毒性的化合物在任何暴露量下都有可能对DNA产生损伤，而这种损伤可能会引发肿瘤。因此，对于遗传毒性致癌物质，应谨慎认为不存在明确的阈值，任何暴露量下都存在风险。   然而，对于一些遗传毒性事件，其产生生物学意义的阈值效应的机理正越来越为人所了解。对于非DNA靶点的化合物和潜在致突变剂更是如此，因为它们在与关键靶点接触前就已经去毒化了。对于这些化合物，研究的基础可以是确定关键的未观察到影响的剂量（NOEL）和采用不确定

3、因子。   即使对能与DNA分子发生反应的化合物，由于低剂量时有多种有效的保护机制存在，而不能将高剂量下的影响以线性方式外推到很低的（人）暴露水平。不过，目前要用实验方法证明某诱变剂的遗传毒性阈值仍然非常困难。所以，在缺乏恰当的证据支持遗传毒性阈值存在的情况下，确定安全剂量很困难，因此非常有必要采用一个可接受风险的暴露水平概念。4.推荐   正如Q3A指导原则所述，根据合理的化学反应机理分析，在新的原料药合成、纯化和贮存过程中很有可能产生实际的和潜在的杂质。依据现有的“可能引起遗传毒性的结构”数据库，潜在的遗传毒性杂质应

4、能被确认。如果潜在的杂质含有可引起遗传毒性的结构单元，该杂质应考虑进行遗传毒性试验（一般是细菌回复突变试验）（Dobo等，2006）。虽然Q3A指导原则认为这些研究采用含有那些需控制杂质的原料药进行是可行的，但用分离出来的杂质进行这些研究更恰当，也是高度推荐的方法。   根据以上论述，遗传毒性杂质可以归纳成以下两类：   有充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物   无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物4.1有充分阈值相关机理证据的遗传毒性化合物   非线性或阈值明确的剂量效应关系的遗传毒性机理包括：与细

5、胞分化过程中纺锤体相互作用；拓扑异构酶抑制；DNA合成抑制；过度的防御机制；代谢过度和生理性干扰（如诱导红血球生成，高体温和低体温）。   有明确遗传毒性阈值的化合物，不产生遗传毒性风险的暴露水平可以被确定，方法可参照Q3C“杂质指导原则”中二类溶剂的限度确定方法。该方法可计算“每日最大允许暴露量”（PDE），数据来源于“不确定因数”动物研究中的NOEL（未观察到效果的最低水平）或观察到效果的最低水平（LOEL）。4.2无充分阈值相关机理证据的遗传毒性化合物   对于此类遗传毒性杂质，研究应包括药学和毒理学评估。总之，如

6、果杂质无法避免，药学方面的控制应遵循“合理可行的最低限量”原则（ALARP原则）。符合ALARP原则的杂质水平再经毒理学方面的进一步评估，以验证其合理性（见决策树和以下章节）。4.2.1药学方面评估   如果涉及潜在遗传毒性杂质，那么申请材料应提供对杂质的特别讨论资料（见Q3A（R））。   还需提供处方和制备工艺研究资料。合成工艺和杂质研究部分应分析所有的化学物质，包括用到的试剂、中间体、副产物，已知遗传毒性和/或致癌性物质（如烷化剂）。值得关注的是，虽然有些含有“可能引起遗传毒性的结构”（alertingstruct

7、ure）的反应试剂与最终活性物质并没有共同结构，但也要考虑它们的遗传毒性。如果有可能，应该对它们进行一些替代研究。   充分的替代研究资料包括替代的合成路线和制剂处方，不同的起始原料等。比如，应证明具有遗传毒性和/或致癌性的结构在化学合成中（如烷化反应）是必需的。   如果遗传毒性杂质在原料中不可避免，则应该采取适当的技术（如纯化步骤）降低该杂质的含量，以满足安全性要求，或符合“合理可行的最低限量”原则。药学评估还应包括反应中间体、反应试剂等的化学稳定性研究。   杂质检查和定量应该用经过验证的合理的方法进行。4.2.2

8、毒理学评估   鉴于在没有明确阈值的前提下定义安全暴露水平（零风险）是不可能的，且完全排除原料药中的遗传毒性杂质经常是很难的，所以有必要提出一个“可接受风险水平”（acceptablerisklevel）的概念，比如估算一个“每日最大暴露量”值，低于该暴露量时就可以忽略其对人体健康的风险。   “可接受风险”概念源自