组蛋白去乙酰化酶1、6在胶质瘤发生、发展中的作用及其机制研究

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1、分类号密级ＵＤＣ编号讀；狎磯硕去学位论文组蛋白去艺巧化巧１、６在胶歲巧发生、发展中的作用及其化制研究ＲｏｌｅａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＤＡＣｌａｎｄＨＤＡＣ６ｉｎ化ｅ化ｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｒｏｒｅｓｓｉｏ田ｏｆｌｉｏｍａｐｇｇ李舜导师巧各王向宇教援、主任医师专化名称神经外科学培养类型专业型论文巧巧日期２０１Ｓ年３月２６日南方医科大学２０口级硕去学位论文组蛋白去己敌化酪１、６在胶质瘡发生、发展中的

2、作用及其抓制研究ＲｏｌｅａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＤＡＣｌａｎｄＨＤ乂Ｃ６ｉｎ化ｅｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｉｏｍａｐｇ课题来源：自选课题学位申请人李舜导师姓違王向宇教授专业名称神经外科学培养类型专业型培养层次硕去研究生所在学院第二临床匯学院答辩委Ｓ会主席詹升全教授答辩委员会成员何伟文教授曹志慢教授方陆雄教授郭洪波教授２０１５年５月２２日广州硕击学位论文纽蛋白去乙啟化酶１、６在胶廣瘤发

3、生、发展中的作用及其化制研究硕±研究生：李舜指导教师：王向宇教授摘要恶性神经胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，约占烦内肿瘤的４５％，５／１００，０００左右其年发病率高法，因其具有浸涧性生长、侵袭性强、血供丰富等特征，导致其治疗十分困难。，复发率高，死亡率商，预后较差目，但疗效均欠佳前主要予Ｗ开烦手术切除为主、放化疗为辅的方式治疗，即使－。联合手术、放疗和化疗，其平均生存期也仅为初次诊断后口１５个月因此，研究胶质瘤的发生、发展的分子机制，寻找胶质瘤治疗的新靴点，已成为近年

4、一来胶质瘤诊治中的热点么，对于降低胶质瘤的发病率、复发率及死亡率有重要临床意义。恶性胶质瘤的发生一、发展是个极为复杂的过程，受环境、遗传、分子生。近年来，物学改变等多因素的影响，其发病机理尚未完全明确越来越多的研、。究表明，表观遗传修饰在人类肿瘤的发生发展过程中发挥极为重要的作用表观遗传修饰主要包含ＤＮＡ的甲基化、组蛋白的甲基化、乙醜化、泛素化、磯酸化和非编码ＲＮＡ调控的染色质再修饰等，其中最重要的表观遗传修饰是ＤＮＡ甲基化和組蛋白修饰。姐蛋白修饰包括由组蛋白乙醜转移酶（ｈｉｓｔｏｎｅ

5、ａｅｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ，ＨＡＴ）介导的组蛋白乙爾化Ｗ及由组蛋白去乙酷化酶脚ｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ，ＨＤＡＣｓ）介导的组蛋白去乙爾化。两者共同参与各种肿瘤基因的表达，决定着组蛋白乙醜化的程度，在细胞发生转化过程中，可因各种机制引起ＨＤＡＣｓ的过表达或者活性増强，从而导致组蛋白过度的去乙爾化，致使调Ｉ摘要控细胞周期、细胞增殖、侵袭、血管形成及调亡等相关基因转录失衡，从而导致细胞的恶变。ＨＤＡＣ一ｓ是个非常庞大的家族，在真核细胞生物内，ＨＤＡＣｓ被分成４－大

6、类８。ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｌａｓｅｓ１，共包括１种同工酶其中，组蛋白去乙酷化酶１（ｙ，一恶性肿瘤的发生ＨＤＡＣ１可能是谊些同工酶中最重要的么，与、发展有着密）切的联系，越来越多的研究表明，ＨＤＡＣ１在多种人类恶性肿瘤中存在过度表迭，，如乳腺癌，直肠癌及肺癌等其异常表法与肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭、血管生成Ｗ及预后不良等息息相关。既往研究表明，在部分恶性肿瘤细胞中，通过ｓｉＲＮＡ干扰敲除ＨＤＡＣ１可抑制细胞的生长及扩散，促进细胞调ｔ，同时抑制其侵袭及转移能为。鉴于这些研究结果，ＨＤＡＣ１被

7、认为是治巧恶性肿瘤潜在的药物鞭点。Ｗ往的研究表明，肿瘤细胞的高度増殖、侵袭特性是恶性、胶质瘤复发的主要原因，也是胶质瘤发生发展进程中的重要生物学过程，与胶质瘤患者的预后有着密切的关系。抑瘤细胞的增殖、侵袭过程可能涉及多条信号通路的异常激活，这些信号传导通路的异常活化是多种恶性肿瘤的重要特征，在恶性胶质细胞瘤中，ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ和ＭＥＫ／ＥＲＫ信号通路是送些信号通路中最常彼异常激活的，且对胶质瘤的发生、发展进程产生着重要的影响。其中，Ｐ一Ｉ３Ｋ／ＡＫＴ信号通路作为细胞内重要信号转导通路之，参与

8、调控多个重要的生物学过程，如细胞生存、增殖、分化、转录、翻译、新陈代谢及ＤＮＡ修复等，通过调节下游多种效应分子的活化状态，在肿瘤细胞的增殖、侵袭及调亡等过程中发挥着重要作用。该信号通路常在膜腺癌、肾癌等多种人类恶性肿瘤中被异常激活。研究表明，ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号通路在胶质瘤的发展中可能也发挥着至关重要的作用；且