淀粉样变病相关蛋白的错误折叠和聚集行为的分子动力学模拟研究

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1、■；密级分类号：研究生学位论文淀粉样变病相关靈白的错误巧叠和聚集行论文题目（中文）为的分子动力学模拟研巧；ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｎａｍｉｃｓＳｉｍｕｌａｔｉｏｎＳｔｕｄｉｅｓｏｆｙ论文题目（外文）化ｅＭｉｓｆｏｌｄｉｎｇａｎｄＡｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓＲｅｌａ化ｄｔｏＡｍｌｏｉｄＤｉｓｅａｓｅｓｙ硏究生姓名郭晶轟学科？药物化学、专业化学研究方向计算生物学与生物信息学学位级别博±导师姓名、职称刘焕香教授论文：Ｘ作２

2、００９年９月至２０１日年４月起止年月论文提交日期２０１日年４月论文答辩日期２０１５年５月学位授予日期：１，，，校址甘南省兰州市Ｉｋ．ＡＤｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎＳｕｂｍｉｔｔｅｄａｓＰａｒｔｉａｌＦｕｌｆｉｌｌｍｅｎｔｏｆｔｈｅＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｆｏｒＰｈ．Ｄ．Ｄｅ軒ｅｅＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｙｎａｍｉｃｓＳｉｍｕｌａｔｉｏｎＳｔｕｄｉｅｓｏｆｔｈｅＭｉｓｆｏｌｄｉｎｇａｎｄＡｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓＲｅｌａｔｅｄ化Ａｍ

3、ｙｌｏｉｄＤｉｓｅａｓｅｓｂｙＪｉｎｇｊｉｎｇＧｕｏＳｕｅｒｖｉｓｏｒ：ＰｒｏｆＨｕａｎｘｉａｎＬｉｕｐ．ｇ．ＣｏｌｌｅｇｅｏｆｈｅｍｉｓｔｒａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｉｎｅｅｒｉｎＬａｎｚｈｏｕＣｙｇｇ，’ＲｉｖｅｒｓｉＬａｎｚｈｏｕ７３００００ＰｅｏｌｅｓｅｕｂｌｉｃｏｈｉｎａＵｎｔｙ，，ｐｐｆＣ（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２００９ｔｏＡｐｒｉｌ２０１５）２０１５ＬａｎｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ原创性声明，本人郑重声明：本人所呈交的学位论文是在导

4、师的指导下独立进行研究所取得的成果。学位论文中凡引用他人己经发表或未发表的成果、数据、观点等，均已明确注明出处，。除文中己经注明引用的内容外不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究成果做出重要贡献的个人和集体，均已在文中Ｗ明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。－论文作者签名：餐碎歸日期：ｈ＼关于学位论文使用授权的声明本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属兰州大学。本人完全了解兰州大学有关保存，、使用学位论文的规定同意学校保存或向国家，

5、有关部ｎ或机构送交论文的纸质版和电子版允许论文被查阅和借阅：本人授权兰州大学可Ｗ将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可Ｗ采，用任何复制手段保存和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该一论文直接相关的学术论文或成果时，第署名单位仍然为兰州大学。本学位论文研究内容：□可从公开□不宜公开，己在学位办公室办理保密申请，解密后适用本授权书。＂＂一（请在ｙＡ上选项内选择其中项打Ｖ）论文作者签名：导师签名：，、＞－ｉ－日期／■）日期：扣传：＞ｔ６淀粉样

6、变病相关蛋白的错误折５和聚集行为的分子动力学模拟研究中文摘要一淀粉样变病是由蛋白质的错误折叠和聚集所引起的类退行性疾病。迄今为止，导致淀粉样变，己知２７种蛋白质可Ｗ引起脑部或其它淀粉样蛋白异常沉积病的发生，但是。这些蛋白质并不具有序列同源性它们所形成的淀粉样纤维具有共同的生物物理性质和致病机理，。淀粉样蛋白沉积与许多神经退行性疾病相关一包括阿尔茨海默症、帕金森病、航病毒病和亨廷顿病等。同时，也与些非神经－性疾病（如ＩＩ型糖尿病）或系统型淀横样变病相关（如老年性系统性淀粉样变）。探巧蛋白质发

7、生错误折叠和聚集的机理有助于进一步了解淀粉样变病的致病机一理，为相关抑制剂的设计提供定的理论支持。目前，通过实验手段从原子水平上探究淀粉样蛋白沉积的形成仍存在许多困ＭＤ一，而分子动力学模拟（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｎａｍｉｃｓｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ）作为难和挑战ｙ，种补充手段因其可提供许多实验上难获得的信息而被广泛应用于蛋白质的错误折叠和聚集机制的研巧，。鉴于此本论文通过分子动力学模拟结合多种分析方法＾对淀粉样变病相关蛋白（航蛋白和膜岛淀粉样多狀）进行了研究，主要包括＞＾＾下Ｈ方面的工作：一第

8、部分，航蛋白（Ｐｒｉｏｎ）氨基酸突变致家族性航病毒病发生的分子机制一研巧。阮病毒病是唯具有传染性的蛋白构象病。正常的脫蛋白（Ｐｒ护）发生错ｓｅ误折叠转变为致病型（Ｐｒｐ）是导致厮病毒病发生的关键。许多单点氨基酸突变，Ｔ１８８ＫＲＡ、Ｄ２０２Ｎ、Ｅ２１１２１７民等可引起家族性人类