不同基因型戊型肝炎疫苗p239和p179免疫原性的差异及其机制

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1、学校代码：分类号：Ｒ３９２７．开密级：公Ｕ口Ｃ：５７８：学号１１９巧３東魚大嗦博：ｔ学位论文不同基因型戊型肝炎疫苗２３９和ｌ７９ｐｐ免疫原性的差异及其机制研究生姓名：义继月导师姓名：孟继巧申请学位类别医学学位巧予单位东巧大学一级学科名称Ｉ航宋医学论文答辩円期２０１５年１０月２０日二级学科名称內科学学位巧予円期２０１５巧１０月２０日答辩委员会主席庇巧评阅人２０１５年５月２０日表魚：ｋ嗦博壬学位论文不同基因型戊型肝炎疫苗ｐ２３９和ｐｌ７９免疫原性的差异及其机制专

2、业名務：内科学研究生巧名：文继月导师姓名；孟继鸿ＩｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｂｅｔｗｅｅｎｈｅａｔｉｔｉｓＥｖａｃｃｉｎｅ２３９ａｎｄｉ７９ｄｅｒｉｖｅｄｐｐｐｆｒｏｍｈｅｐａｔｉｔｉｓＥｖｉｒｕｓｅｎｏｔｅ１ａｎｄ４ｇｙｐＡＤｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎＳｕｂｍｉｔｅｄ化ＳｏｕｔｈｅａｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＦｏｒｔｈｅＡｃａｄｅｍｉｃＤｅｒｅｅｏｆＤｏｃｔｏｒｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅｇＢＹＷＥＮＪｉｕｅｙＳｕｐｅｒｖｉｓｅｄｂｙ－Ｐｒｏｆ．ＭＥＮＧＪｉ

3、ｈｏｎｇＭｅｄｉｃａｌＳｃｈｏｏｌＳｏｕｔｈｅａｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＯｃｔｏｂｅｒ２０１５东南大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加Ｗ标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。》６、句日期ｒ吟研究生签名：会：ｙｉＡ东南大学学位论文使用授权声明东南大学、中国科学技术信息

4、研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可Ｗ采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被査阅和借阅，可Ｗ公布（包括刊登）论文的全部或部分内容。论文的公布（包括刊登）授权东南大学研究生院办理。研究生签名：导师签名：日期：ＷＶ中文摘要不同基因型戊型肝炎疫苗ｐ２３９和ｐｌ７９免疫原性的差异及其机制博±研究生：文继月指导老师：孟继鸿东南大学医学院（２１０００９）中文摘要戊型肝炎病毒化ｅｐａｔｉｔｉｓＥｖｉｍｓ，ＨＥＶ）是无包膜的单股

5、正链ＲＮＡ病毒，主要经消化道传播引起急性戊型肝炎（ｈｅｐａｔｉｔｉｓＥ，ＨＥ）。ＨＥ病死率高，在孕妇中可高达２０％，慢性肝病患者合并ＨＥＶ感染易引发肝功能衰竭。此外，近年发现在器官移植和免疫缺陷患者中皿可化障性化并导致肝纤维化。ＨＥ在发展中国家多见，但由于ＨＥＶ的动物源性恃点，近年在发达国家发病数也大幅増加。我国自２０１２年起连续３年戊型肝炎发病人数超过甲型肝炎发病人数，一成为个严重的公共卫生问题。因此，加强戊型巧炎疫苗的研发并及时推广应用对预防和控制戊型肝炎意义重大。根据ＨＥＶ全基因序列的差异，世界各地的ＨＥＶ毒株主要分为４个基因型。其中基因

6、１、２型只感染人，与ＨＥ流行和爆发相关３、４，基因型既可感染人又可感染动物，提示ＨＥＶ不同基因型毒株Ｗ及不同宿主来源的毒株具有不同的生物学特性，据此有人将ＨＥＶ分成Ｈ型（Ｈｕｍａｎ）和Ｚ型（Ｚｏｎｏｓｉｓ）。由于ＨＥＶ难Ｗ培养，不能得到大量的病毒进行抗原结构的分析，因此只能用基因工程表达的ＨＥＶ结构蛋白来代替。ＨＥＶ的结构蛋白由其ＯＲＦ２基因编码，聚合为病毒衣壳。多项研究表明，ＨＥＶＯＲＦ２基因编码蛋白Ｃ端２／３部分含有ＨＥＶ优势抗原表位，包括能诱导免疫保护力的中和抗原表位，是ＨＥ疫苗研发的主要铅点一。目前我国已有两种ＨＥ疫苗处于临床试验阶段或已

7、上市，种是由厦口大学利用大肠杆菌Ｗ包涵体形式表达的ＨＥＶ－１型ＯＲＦ２片断编码的重组蛋白ｐ２３９（ａａ３６８６０６）己一成功上市，成为全球首支上市的ＨＥ疫苗。另种由我们实验室和长春生物制品研究所联合研发的利用大肠杆菌可溶性表达的ＨＥＶ重组蛋白－ｌ７９ａａ４５２６３０ｐ，能够诱导动物产生（）高滴度的特异性ＨＥＶ中和抗体，最近己完成Ｉ期临床试验。我们前期的研究发现ＨＥＶＯＲＦ２基因编码蛋白Ｃ端４５２－６（ｌ１７ａａ的重组蛋白ｐ６６）含有ＨＥＶ构型依赖性中和抗原表位￣，可定位于４６０６０５ａ