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时间:2019-03-05
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1、难治性白血病治疗策略王国江朱英势韩艳玲(辽宁铁煤集团总医院血液科112700)【中图分类号】R55【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2014)05-0224-02目前约60%〜80%的成人急性白血病(含AML和ALL)或诱导治疗无效,或获得缓解后早晚仍要复发,最终难免死亡,这类病例称难治、复发急性白血病。1.难治性急性白血病的诊断标准1.1难治性AML:1.1.1Hiddemaann等(1990):①诱导缓解治疗无效;②首次CR(CR1)6〜12个月内复发;③CR6〜12个月内复发,原诱导方案再治无效;④两次或两次以上复发。1.1.2Estey等(1996)
2、:①诱导治疗2个疗程不缓解;②首次CR1期小于12个月;③两次以上复发,再诱导治疗无效。1.1.3GIMEMA-EORTC协作组(1996):①绝对耐药(absoluteresistance):诱导治疗第1疗程的第28天,骨髓幼稚细胞比例仍超过诊断时的50%;②低增牛性耐药(hypoplasticblasticresistanve):化疗后骨髓抑制,但恢复时骨髓幼稚细胞比例超过诊断时的50%;③髓外白血病案持续存在;④诱导化疗第1个疗程骨髓幼稚细胞比例小于诊断时的50%,但第2个疗程后仍不缓解。1.1.4Vioani等(1994):造血干细胞移植后复发,再诱导治疗后无效。
3、1.2难治性ALL:1.2.1难治性ALL诊断标准为具备下列诸项之1项或多项⑴:①高白细胞性ALL,诊断时外周血白血病计数>100xl09/L;②急性淋巴细胞白血病用标准方案诱导化疗2个疗程未获得完全缓解(CR);③完全缓解后6个月复发,复发后经正规诱导化疗失败;④多次复发。1.2.2常规一线化疗方案(以VCR、Pred为基础)治疗,不能达到CR。1.2.3一线方案治疗第14天,骨髓幼稚细胞比例超过诊断时的50%o1.白血病耐药难治性白血病的根本原因(就是白血病细胞本身而言)是白血病细胞耐药。急性白血病耐药大概分两类,既药理学耐药(通常称多耐药)和生物学耐药(通常称再生耐
4、药)。2.1药理学耐药:多耐药(MultidrugResistance)是白血病细胞对化学结构、作用机制不同的药物产生广泛的交叉耐药。2.1.1多耐药的机制:①药物转运:主要涉及P糖蛋白(P・gp)、多耐药相关蛋白(MRP)、非耐药相关蛋白(LRP)。②药物代谢:与谷胱甘肽・S转移酶(GSTs)有关。③药物靶:拓扑异构酶,尤其是TopolL④DNA修复:恢复(reversion)、切除、耐受,切除及恢复最重要。⑤细胞识别DNA损伤:与肿瘤细胞转录因子(如C・FOS、C・JUN、AP-1等)的表达有关。⑥细胞死亡基因与MRD:与bcl-2.C-MYC>p53等基因有关。2.
5、1.2主要耐药逆转剂:多为高度脂溶性、非细胞毒性药物,通过与细胞毒药物竞争P-gp结合点位,是细胞内细胞毒药物浓度提高。2.1.3CSA和PSC883(CSD)类似物:S前确实有效的逆转剂。2.1.4其他克服耐药途径:①新蔥环类药Molfomycin:细胞对药物的摄入增加、排泄减少,与其防治P-gp泵功能发生,提高细胞通透性有关。②脂质体的使用:达到和维持有效血药浓度,降低毒性。③序贯应用非细胞毒(细胞生长抑制剂)和细胞毒性药物:前者使耐药细胞继续增殖,而非肿瘤细胞停止增殖,后者(应是不易耐药的,即非P・gp作用底物的药物)再杀死增殖细胞。2.2再生耐药:2.2.1肿瘤细
6、胞再生耐药的特点:①对化疗药物敏感,可被大量杀死,达到骨髓抑制。②增值速度快。③处于增值状态的比例高。④从增值池中消失速度慢。⑤对生长刺激因子或抑制因子敏感性高。⑥肿瘤细胞或其微环境中的细胞能产生细胞因了。2.2.2克服再生耐药的方法:①个体化、大量化疗。②在两个疗程中间使用非细胞毒性药物,以减慢肿瘤细胞的再生速度:13-顺式维甲酸和α-干扰素。③传统的频繁的化疗方法,不太成功。1.难治性白血病的治疗3.1难治性AML的治疗:3.1.1非交叉耐药化疗方案的应用:①以AraC为基础的化疗方案:不同剂量的AraC联合其他药物(蔥环类、拓扑异构酶抑制剂等),可取得2
7、5%〜70%的CR率,但无病生存一般小于6个月,绝大多数挽救方法属此类。难治性白血病的疗效(AraC为基础的方案)SaitoK等:比较不同方案,认为MTZ+不同剂量AraC±VP16对难治性AML,效果较好。一线治疗无效者及早该用二线方案,或在一线治疗中采用强烈治疗。AraC的细胞毒性机制是剂量依赖性的,增加剂量有改善疗效,但有人认为,IDAML的治疗(0.5-lg/m2^J注3小吋)已足够,无需更大。Kern等:AraC>lg/m2可提高难治病例的CR率,早期死亡也相应增多。FLAG方案:Fludarabin>
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