多组分反应合成多取代二氢吡咯烷酮衍生物以及抑制caspase-3酶活性的研究

《多组分反应合成多取代二氢吡咯烷酮衍生物以及抑制caspase-3酶活性的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、南方医科大学2010级硕士学位论文多组分反应合成多取代二氢吡咯烷酮衍生物以及抑制Caspase-3酶活性的研究Synthesisandevaluationofdiversetetra·-andpentasubstituteddihydropyrrolesviamulticomponentreactionsascaspase—-3inhhibitors课题来源：国家自然科学基金(U0832001，2172076和2127211)学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院答辩委员会主席答辩委员会委员吕龙云刘叔文教授药理学学术型硕士药学院张洪泉教授陈卫民教

2、授季爱民教授苏政权教授张嘉杰教授2013年05月10日广州硕士学位论文多组分合成多取代二氢吡咯烷酮衍生物以及抑制Caspase．3酶活性的研究硕士研究生：吕龙云指导老师：刘叔文中文摘要吡咯烷酮及其衍生物是一种重要的含氮五元杂环化合物，广泛应用于医药、农药、食品、日用化工等诸多领域，尤其在感光材料、高分子材料等高科技领域中的应用备受有机合成和药物合成研究者的关注。许多有临床价值的天然产物和人工合成的化合物都含有吡咯烷酮的基本结构。酰胺环上取代基结构的改变，使得二氢吡咯烷酮类衍生物表现出不同的生物活性，如抗炎，抗肿瘤，抗HIV，抗老年痴呆等等。相关文献报道二氢吡

3、咯烷酮衍生物具有抑制心脏环腺苷酸磷酸二酯酶(AMP)，血管内皮因子受体，蛋白激酶C(PKC)，五羟色胺受体(5-HT2C)，糖原合成酶激酶．3B(GSK-313)等酶的活性，以及重要的杂环药物合成中间体，对这类化合物进行结构改造，具有很好的研究前景。近年来，人们对吡咯环衍生物的合成投入了极大的热情，不仅对一些经典吡咯环的合成反应提出了改进要求，有的甚至提出了新颖的反应类型本文论述了一个新颖有效的构建二氢吡咯烷酮的多组分合方法，并根据实验结果阐明了可能的反应机理，对文章所有合成的多取代吡咯烷酮衍生物进行了表征。多组分反应(Multi．componentReac

4、tions，MCRs)是指三个或三个以上的反应物在一个反应容器里形成一个新的、包括了所有反应物主要部分的产物。多组分反应由于其简单、高效且具有较高原子经济性，引起了化学家和药物化学工作者极大兴趣，逐渐成为有机合成发展的趋势之一。中文摘要朱秋华等通过多组分合成的方法合成了吡咯烷酮和多取代嘧啶衍生物，该反应具有操作简单、反应条件温和、反应时间短和催化剂廉价易得等优点。报道了一类新的由稀胺，相同或不同的伯胺和醛合成多取代二氢吡咯烷酮有效的四组分反应(4CRs)。通过变换二氢吡咯烷酮上的脂肪族和芳香族伯胺取代基，可以分别得到四组组合产物。但是只能制备三或四个系列的三

5、取代和四取代二氢吡咯烷酮衍生物。本文用Cu(OAc)2．H20作催化剂，苯甲醛和水杨酸为添加剂，拓展了二氢吡咯烷酮的合成方法，大量的合成了5rr,5’rl，6’lr和6’rr系列二氢吡咯烷酮衍生物。该铜催化的四组分反应能在温和的条件下反应，并且获得优良的产率。在四取代产物的反应中，苯甲醛参与形成四取代二氢吡咯烷酮，然而，合成在三取代的二氢吡咯烷酮产物的反应中，是防止芳香胺的氧化的添加剂，保障三取代芳香R3芳香基团产物合成的顺利进行。此外，发现反应中加入适量水杨酸能够增加铜催化的四组分反应速度和四取代二氢吡咯的综合收益率。基于实验结果，文章清楚的阐明了该稀胺化

6、／酰胺化／分子内环化反应的机理，酰胺化可能是铜催化的四组分反应的速率限制步骤。细胞凋亡是由基因控制的细胞程序性死亡过程，可以维持机体自身稳定及正常生理功能，因此具有重大的生物学意义。过度凋亡与很多疾病相关，例如免疫缺陷性疾病，帕金森，局部缺血，脑外伤，中风，心肌梗阻，肌萎缩侧索硬化症等。因此，抑制细胞凋亡可以成为治疗以上疾病的有效方法。凋亡是多基因严格控制的过程，这些基因在种属之间非常保守，如Bcl．2家族、Caspase家族和抑癌基因P53等。Caspase是一个半胱天冬氨酸蛋白酶家族，在细胞凋亡的过程中起着关键性作用。细胞凋亡的发生是一个复杂的蛋白酶级联

7、反应过程Caspase．3是细胞凋亡蛋白酶级联反应的必经之路，也是凋亡的关键酶和执行者。基因剔除实验和动物模型显示，阻断Caspase一3活性即阻滞了体外和体内的细胞凋亡。因此，Caspase．3有望成为治疗异常凋亡引起的神经退行性疾病、心脑血管疾病和风湿性关节炎等疾病的新靶点。硕士学位论文Caspase．3抑制剂的设计，主要包括3个策略：OCaspase．3活性中心与半胱氨酸残基结合并抑制半胱天冬氨酸蛋白酶活性；②基于底物切割位点的特异性肽键研制特异性抑制剂；③基于吲哚，异喹啉等为基本母核设计小分子化合物，以及近年来出现的新型小分子活性化合物，例如二氢吡咯

8、烷酮类和天冬氨酸乙烯砜类等等。Caspase．3的酶