本能恐惧的神经环路调节机制研究

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1、·博士学位论文本能恐惧的神经环路调节机制研究作者姓名：周政指导教师:王立平研究员中国科学院深圳先进技术研究院学位类别:理学博士学科专业:神经生物学研究所:中国科学院深圳先进技术研究院2018年12月NeuralCircuitMediatesandRegulatesInnateFearRelatedBehaviorsByZhouZhengADissertation/ThesisSubmittedtoTheUniversityofChineseAcademyofSciencesInpartialfulfillmentoftherequirementForthedegreeofDocto

2、rofPhilosophyShenzhenInstituteofAdvancedTechnologyChineseAcademyofScienceDec,2018摘要摘要目前全球的精神疾病发病率占疾病总发病率的13%，高于心血管和癌症。精神疾病被美国国家精神卫生研究所定义为神经环路的破坏。从临床诊断角度来讲，精神疾病通常被认为是“情绪障碍类疾病”。本能恐惧情绪是物种进化与生存过程中最重要和最不可或缺的基本情绪表征之一，同时也是人类六大基本情绪的组分之一。有研究表明，本能恐惧情绪反应在一些自闭症和精神分裂症患者中存在异常表达。因而，针对本能恐惧情绪的细胞特异性的神经环路结构和功能解析

3、不仅将有助于我们从神经环路角度深入理解物种进化保守的行为的工作机制，也为精神疾病的诊断和治疗ᨀ供重要的生物学基础。面对自然界的威胁刺激时，动物会对外界刺激的信息进行精准快速的处理，并做出恰当的本能恐惧的防御反应行为，诸如冻结(freezing)或逃跑(flight)。这一能力对个体的生存至关重要。众所周知，基于嗅觉和听觉的威胁感觉信号诱发的本能恐惧反应通过特定的不同神经环路来介导，主要核团包括杏仁核(Amygdala)，导水管周围灰质(Periaqueductalgray,PAG)和下丘脑(Hypothalamus)等脑区。最新的研究进展表明，中脑核团上丘(SuperiorColl

4、iculus,SC)参与了基于视觉的本能恐惧信号的处理。研究表明SC-丘脑枕核(Pulvinarnucleus)-Amygdala的皮层下通路介导了本能恐惧的冻结反应。然而，对视觉来源本能恐惧信号所引起的逃跑行为神经环路机制仍然处于较大争议中，亟待新的研究予以更深入的解析。腹侧被盖区(Ventraltegmentalarea,VTA)是中脑一个与动机控制，价值评估和突显性信号检测相关的核团，可以接收来自SC直接视觉输入。先前研究已证明在麻醉动物中，中性视觉刺激可以激活SC-VTA通路。但该通路的行为输出，特别是在本能恐惧方面的功能仍然未知。越来越多的证据表明，VTA是厌恶情绪(Av

5、ersion)状态处理的重要组成部分。事实上，体内电生理记录显示VTAGABA能神经元被突显性(Salience)信号所激活，并且光遗传激活GABA能神经元的可导致厌恶和焦虑行为。然而，VTA本能恐惧反应中的作用尚未可知。本论文利用光遗传学、光纤成像、细胞选择性特异性的神经环路调控技术和光遗传学-神经电生理记录，证实了一条专门处理本能恐惧逃跑行为的皮层下通I本能恐惧的神经环路调节机制研究路的存在，主要结论包括：1)视觉恐惧信号引发的逃跑行为伴随着VTAGABA能神经元激活，光遗传学抑制实验证明VTAGABA能神经元在该行为输出中的必要性；2)VTA的GABA能神经元接收来自SC的中

6、深层(IntermediateanddeeplayerofSC,IDSC)谷氨酸能神经元的上游输入，而不是来自其他关键视觉结构，如初级视皮层(Primaryvisualcortex,V1)和外侧膝状核(Lateralgeniculatenucleus,LGN)；3)光遗传激活和抑制实验证明lDSC-VTA通路对视觉恐惧信号诱发的逃跑行为是必要的，并且该通路的激活足以诱发该行为；4)IDSC-VTA谷氨酸能通路投射到VTAGABA能神经元上，这些神经元进一步投射到中央杏仁核(Centralamygdala,CeA)，参与介导本能恐惧的逃跑行为。此外我们还探讨了VTA中GABA能神经元

7、与DA神经元的相互作用在本能恐惧反应中的作用。该部分的实验结果创新性的证明了VTA的GABA能神经元在本能恐惧反应中的作用，拓宽了VTA这个传统中脑多巴胺核团的功能范畴。与此同时，利用厌恶和奖赏的行为学范式，我们用光纤成像技术证明了经典VTA脑区中一类较少被报道的谷氨酸能(VGluT2+)神经元参与调节本能的和条件化厌恶和奖赏刺激。由此，VTA在本能恐惧反应(逃跑)和本能厌恶中的生物学作用及神经环路机制得到证明。在解析了本能恐惧行为神经环路基础上，我们进一步探究这一保