蛇菰中多酚化合物抗细胞粘附作用及其分子机理的研究论文

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1、博士学位论文蛇菰中多酚化合物的抗细胞粘附作用及其分子机理的研究·博士研究生：艾瑞婷指导教师：吴曙光教授摘要细胞粘附(celladhesion)和趋化(Chemotaxis)在维持机体正常生理和生化功能中起重要的作用。正常细胞的生长和组织分化需要细胞的粘附和趋化功能发挥作用。例如，细胞粘附和趋化参与了细胞的活化，参与了粒细胞和巨噬细胞等炎性细胞在趋化因子的刺激下向炎症区域移动的过程，参与了免疫细胞的识别与应答反应，参与了组织器官的构建和修复等重要的生命功能过程。在病理情况下，细胞粘附趋化功能的紊乱或异常也在机体许多疾病的发生和发展中扮演重要的角色。细胞粘附和趋

2、化参与了肿瘤的发生和转移，内皮细胞损伤、心肌梗塞、炎症、类风湿性关节炎、哮喘等疾病的发病过程。因此，抑制过度或病理性细胞粘附是治疗炎症、肿瘤、心血管等疾病的有效方法之一。细胞粘附和趋化主要通过细胞粘附和趋化因子来介导。粘附趋化因子是介导细胞和细胞之间以及细胞与细胞外基质之间通过相互作用而促进迁移和粘附的小分子多肽或糖蛋白。粘附分子按结构特点可分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族和钙粘蛋白家族等四大家族。细胞趋化因子是指能够刺激细胞趋化和迁移运动的一类细胞因子。根据其分子中的半胱氨酸保守性，趋化因子可分为a趋化因子(CXC亚家族)，p趋化因子(CC亚家

3、族)，丫趋化因子(C亚家族)和6趋化因子(CX3C亚家族)。所有的趋化因子都能趋化中性粒细胞摘要和单核／巨噬细胞等炎性细胞向炎症区域移动，以增强炎性细胞的吞噬功能，并促进其释放炎症介质参与炎症反应。细胞粘附和趋化的调控是一个复杂的过程，其机理尚未完全明了。除受到粘附趋化因子的调控外，还受到机体许多其它因素如蛋白激酶和转录因子等的调控。蛋白激酶C(proteinl(inaseC，PKC)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen．activatedproteinkinases，MAPK)是细胞内重要的激酶，主要功能是将细胞外刺激信号转导至细胞内，通过催化蛋白质分子中

4、丝氨酸／苏氨酸磷酸化(Ser／Thr磷酸化)来调控细胞的生长分化，增殖和代谢。此外，NF．rd3作为核转录因子在免疫炎症反应中发挥重要的作用。无论是先天性免疫系统所需要的细胞因子，还是获得性免疫系统中T细胞和B细胞的活化都需要NF．r,B信号通路的参与。在炎症性疾病中，NF．r．B的激活导致的炎症因子持续分泌是发病的重要机制。蛋白激酶C、MAPK以及NF．rJ3都通过调控粘附因子、趋化因子、细胞因子的表达和分泌来调炎症反应。多酚类化合物(polyphenolcompounds)是指分子结构中有若干个酚羟基的植物成分的总称，其主要活性成分为多酚类物质。多酚类化

5、合物种类繁多，且结构各异。至今已从植物等天然材料中分离出几千多种多酚类化合物，最常见的如黄酮类、单宁类和酚酸类等。多酚类化合物最显著的生物学活性是抗氧化作用以及其它生物学作用，因此，广泛用于与氧化损伤有关的慢性疾病和老龄性疾病，如心血管疾病(如动脉粥样硬化)、肿瘤、神经退行性变(如Alzheimerdisease)等疾病的预防和治疗。本文研究的多酚类化合物是从植物蛇菰(Balanophorajapomca)中分离的新的多酚类化合物。蛇菰为蛇菰科(Balanophoraceae)的一种双子叶寄生植物。在前期研究中，我们对化合物进行了活性筛选，发现部分多酚化合物

6、具有抗肿瘤活性和抑制艾滋病毒的活性，但这些化合物是否具有抗炎和抑制细胞粘附的作用尚未进行研究和评价。因此，本文的研究思路是：以人肺癌A549细胞为体外炎症模型，研究从日本蛇菰中分离的多酚类化合物：1，3．二．O．没食子酰基．13．D．吡喃葡萄糖(BJA3121)的抗细胞粘附作用；并进一步在细胞和分子水平上，从细胞粘Il博士学位论文附趋化因子MCP．1，ICAM．1，MMP．9，IL．8，IL．6的表达以及核转录因子NF-KB，P38丝裂原活化蛋白激酶(p38mitogen—activatedproteinkinases，p38MAPK)以及蛋白激酶C￡(pr

7、oteinkinaseC￡，PKCe)活性的变化来研究BJA3121抗细胞粘附作用的分子机理；为了排除BJA3121的抗细胞粘附作用与细胞毒性的关系，本文还研究了多酚化合物BJA312的细胞毒性，并与其类似物1，3，4．三．O．没食子酰基．B．D．吡喃葡萄糖(BJA32515)和1，2，6．三．O．没食子酰基．B-D．毗喃葡萄糖(BJA32531)进行了比较。旨在研究和阐明蛇菰来源的多酚类化合物的抗细胞粘附作用及其作用的分子机理，以及发现新的具有抗炎作用的多酚类化合物。主要的实验方法，实验结果和实验结论如下：一．多酚化合物BJA3121抑制肿瘤坏死因子(TN

8、F．a)诱导的人单核白血病THP．1细胞与人肺癌A5