人类基因组核小体定位与基因表达动态调控机制的研究

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1、隶．初大·粤博士学位论文万方数据人类基因组核小体定位与基因表达动态调控机制的研究本论文获国家973计划项目(No．2012CB316501)和国家自然科学基金项目(61073141)资助。万方数据DYNAMICREGULATIONOFGENEEXPI冱SSIONBYNUCLEOSOMEPOSITIONⅢG烈THEHUMANGENOMEADissertationSubmittedtoSoutheastUniversityFortheAcademicDegreeofDoctorofEngineeringBYHUANGHu

2、anSupervisedbySuoervlseoProf．SUNXiaoSchoolofBiologicalScienceandMedicalEngineeringSoutheastUniversityApril2014万方数据东南大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何

3、贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。,-If"、．研究生签名：建途＆日期：盘垒f望；查。r东南大学学位论文使用授权声明东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布(包括以电子信息形式刊登)论文的全部内容或中、英文摘要等部分内容。论文的公布(包括以电子信息形式刊登)授权东南大学研究生院办理。，．研究生签名：_二垂bIt虹导师签名

4、：～‘＼万方数据摘要题名：人类基因组核小体定位与基因表达动态调控机制的研究博士姓名：黄焕导师姓名：孙啸教授学校名称：东南大学核小体作为真核生物染色质结构的基本组成单元，通过暴露和遮蔽DNA上的蛋白结合位点，影响蛋白质因子与DNA的结合，从而调节基因转录，是真核生物表观调控的一个重要环节。核小体位置受外界环境、细胞状态、细胞类型等影响，发生特异性变化，研究核小体位置对了解基因表达动态调控机制具有重要的生物学意义。研究表明pre．mRNA的处理与转录耦合，核小体定位影响lore．mRNA的处理结果。目前，国际上对基因转录

5、启动的核小体研究比较多，而对基因转录后pre．mRNA处理方面的研究相对较少。本课题利用生物信息学和统计分析方法系统分析核小体定位数据，并结合基因表达数据以及聚合酶Ⅱ数据，深入研究核小体对基因转录后pre-mRNA处理的动态调控机制，重点研究核小体定位对可变剪接和可变聚腺苷酸化的动态调控作用。为了研究核小体占据对可变剪接的影响，我们系统地研究了人类基因组不同类型可变位点周围的核小体占据模式，发现不同核小体占据模式及其对剪接位点识别的作用。在剪接位点周围，组成性外显子或可变外显子的组成部分，相对于跳跃外显子或可变外显子

6、的可变部分，具有更高的核小体定位水平。这种占据模式与基因表达状态和细胞状态无关，依赖于DNA序列，并与剪接位点序列的保守性成正比。组成性转录起始位点具有更强的+1核小体占据和较强的核小体缺失区域。另外，可变3’剪接位点周围的核小体分布模式与可变5’剪接位点不同，表明核小体对3’和5’剪接位点的识别具有不同的作用。研究结果表明核小体可以作为转录延伸的“减速器”，促进剪接因子的招募和剪接位点的识别，影响可变剪接的模式。Pre．mRNA3’端的形成是真核生物基因表达调控的重要环节，影响基因转录的终止、mRNA的稳定性等。通

7、过对不同类型基因末端周围的核小体分析，发现蛋白编码基因和非编码基因的转录终止位点周围的核小体占据模式具有很大差异。特殊的核小体定位模式为蛋白编码基因提供一个特殊的染色质结构，以提高转录终止效率。进一步研究蛋万方数据东南大学博士学位论文一-。_。_。-。。__________-__-_●●____●_____-__________________-______________-__●__--●-______●__-___-_____●_-_-______--____●_--______●_____-__-●-_-___

8、__________●●-_-__--_-____●___-_-______--。。。。●____●_______。-_。__●_。。--。●-●___一白编码基因聚腺苷酸化位点(polyA位点)周围的核小体定位，发现p01yA位点周围的核小体占据模式与polyA位点在基因中的相对位置无关，DNA序列本身起重要的作用。保守聚腺苷酸化信号在体内p