双氢青蒿素聚乙二醇单甲醇-聚左旋乳酸嵌段共聚物胶束的制备及体内外性质研究

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文双氢青蒿素／聚L---醇单甲醚一聚左旋乳酸嵌段共聚物胶束的制备及体内外性质研究PreparationandCharacterizationofDHALoadedmPEG—PLLABlockPolymericMicelles课题来源：国家自然科学基金(81173013)专业名‘称药剂学学位申请人卢文芬指导教师陈建海教授答辩委员会主席潘仕荣教授答辩委员会成员吴传斌教授薛巍教授雷林生教授刘世霆教授论文评阅人罗佳波教授全大萍教授2012年5月20日广州硕士学位论文双氢青蒿素／聚乙二

2、醇单甲醚一聚左旋乳酸嵌段共聚物胶束的制备及体内外性质研究硕士研究生：卢文芬指导教师：陈建海教授摘要研究背景：青蒿素(Artemisinin，ART)是一种从菊科植物黄花蒿中分离出来的新型抗疟药，其分子结构中含有过氧桥的倍半萜内酯结构；双氢青蒿素(Dihydroartemisinin，DHA)是青蒿素的一个重要衍生物，是青蒿素类药物在体内的主要活性代谢产物，可由青蒿素经四氢硼钠还原而成。最近研究发现，DHA除了良好的抗疟活性外，还具有良好的抗肿瘤作用。体内外实验证明，双氢青蒿素对多种人类和动物肿瘤细胞均具有毒

3、性作用，其主要机制是通过铁离子介导的细胞损伤；同时，对多种荷瘤动物模型都有一定的治疗作用。由于双氢青蒿素是油水均难溶性物质，且分子结构中具有特殊的过氧基团，易受光、热、氧气等因素影响而分解；临床上应用的剂型有片剂、栓剂、混悬剂，但DHA在胃肠道溶出与分解缓慢造成口服给药生物利用度低，使其不能充分发挥药效。因此，开发双氢青蒿素注射剂新剂型对其在抗肿瘤中的应用具有一定的意义。两亲性嵌段共聚物聚乙二醇单甲醚．聚左旋乳酸(mPEG．PLLA)，能在生物体内被水解或酶解后吸收并排出体外。近年来，因其良好的生物相容性与

4、应用安全性广泛用作疏水性药物载体；同时，能在水中自组装形成纳米级核．壳结构的聚合物胶束，药物进入内核的疏水区域，一方面提高难溶性药物的溶解度，增加胶束体系的稳定性；另一方面可避免体内网状内皮系统(RES)的吞噬或肝脾等组织吸收，提高药物在血液中的循环时间、延长生物半衰期等。因此，中文摘要mPEG．PLLA嵌段共聚物在药物递送过程中具有明显的优势，在传递不溶性抗癌药物方面将显示出良好的应用前景。冷冻干燥是利用升华的原理进行干燥的-k中技术，是将被干燥的物质在低温下快速冻结，然后在适当的真空环境下，使冻结的水分

5、子直接升华成为水蒸气逸出的过程。通过冷冻干燥技术，将遇热不稳定的载药纳米胶束体系制成冻干产品，以提高纳米胶束体系的长期稳定性，利于制剂的保存、运输与使用。研究目的：通过应用生物相容性及降解性好的材料mPEG．PLLA包载疏水性药物DHA，并制成冻干粉针剂，达到增加DHA的体外溶出度，延长DHA释放时间，进而提高DHA的生物利用度；制备的胶束粒径小，性质稳定，形态良好。并考察DHA／mPEG．PLLA在体外对特定的细胞的抗肿瘤活性，在体内对荷特定肿瘤裸鼠的治疗作用。为DHA用于抗肿瘤研究提供理论基础，同时也为

6、DHA用于临床提供剂型参考。研究方法与结果：本课题主要是研究载DHA的mPEG5000．PLLA3200嵌段聚合物胶束(以下简称DHA胶束)的制备工艺及体内外性质，主要有五个方面的内容，具体包括：DHA胶束制备工艺优化，DHA胶束的表征，DHA胶束的体外性质探索，DHA胶束体外抗肿瘤细胞作用，DHA胶束体内抗肿瘤作用等。第一部分：DItA胶束制备工艺优化采用高效液相色谱法(HPLC)测定制剂中DHA的含量，色谱柱：ECOSILC18(4．6x150mm，59m)；流动相为乙腈：水=60：40；流速为lml／

7、min；检测波长为210nm；进样量为209l；控制柱温为(25+2)。C。采用单因素考察实验分别考察制备方法、所用有机溶剂、药物与共聚物的质量比和有机相与水相的体积比对DHA胶束的粒径与包封率的影响。采用正交设计实验，应用溶剂挥发法，以有机溶剂、DHA与mPEG5000．PLLA3200的质量比和有机相与水相的比作为影响因素，以粒径、载药量和包封率为评价指标，采用正交表L9(34)进行实验设计优化处方。所得的DHA胶束溶液在加入一定的冻干保护剂后，冷冻干燥得到冻硕士学位论文干产品。结果显示：以峰面积对浓度

8、作图，并进行线性回归，相关系数为r=0．9999(胛=6)，且重现性良好，即DHA在10—400ptg／ml的浓度范围内线性关系良好。DHA胶束的平均回收率为105．32％，RSD为3．20％(门=3)，上述方法可以很好的测定制剂中DHA的含量。DHA胶束粒径及包封率受制备方法、所用溶剂、药物与共聚物质量比和有机相与水相体积比的影响。综合考虑DHA胶束的粒径、载药量与包封率，最佳制备工艺为使用二氯甲烷作为溶剂，聚