常用抗肿瘤药物基因组学探究进展

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1、常用抗肿瘤药物基因组学探究进展［摘要］药物基因组学的研究进展在指导临床个体化用药、阐明个体差异方面具有重要作用。常用抗肿瘤药物在肿瘤治疗中使用频率最高，是一线方案的首选药物。通过对常用抗肿瘤药物基因组学的分析研究，找到不同患者在基因层面的个体差异，达到预测化疗疗效、选定最佳剂量、减少不良反应的目的，从而实现真正意义上的个体化用药。［关键词］药物基因组学；肿瘤治疗；个体化用药［中图分类号］R979.1［文献标识码］A［文章编号］2095-0616(2013)24-39-03Researchprogressonp

2、harmacogenomicsofanti-cancerdrugsHAOZhiyingLIYun，eShanxiCancerHospital,Taiyuan030013,China［Abstract］Researchprogressonpharmacogenomicsplaysanimportantroleinaspectssuchasguidingindividualizedmedicationinclinicalsettingandillustratingdiffereneebetweenindividu

3、als.Commonlyanti-cancerdrugsinthetreatmentoftumorinthehighestfrequencyofuse,isthepreferredfirstTinedrugsregimen.Throughanalysisandresearchonpharmacogenomicsofcommonlyanti-cancerdrugs,differencesofthegeneticlevelbetweenpatientsareidentifiedwiththeaimofpredic

4、tingeffectsofchemotherapy,determiningoptimaldosageandreducingadversereaction.AsaresuIt,trueindividualizedmedicationcanberealized.[Keywords]Pharmacogenomics；Cancertherapy；Individualizedmedication药物基因组学作为一门近年来的新兴学科，已逐渐走入了抗肿瘤治疗中。与肿瘤药物相关的基因多态性，尤其是单核昔酸多态性已成为研究热点

5、[1]。当前肿瘤药物基因组学研究的重点在于抗肿瘤药物的药代及药效靶点的相关基因多态性。通过对药物体内代谢关键酶或关键靶点的基因多态性的分析研究，找到不同患者在基因层面的个体差异，达到预测化疗疗效、选定最佳剂量、减少不良反应的目的，从而保障用药安全[2-3]o常用药物也称为一线药物，在肿瘤化疗方案中使用频率最高，是一线方案的首选药物。因此本文对常用化疗药物基因学进展进行了综述。1常用抗肿瘤药物基因组学研究进展1.1紫杉醇紫杉醇是一种新型抗微管药物，它通过促进微管蛋白聚合并抑制其解聚，保持微管蛋白的稳定，进而抑制

6、细胞有丝分裂，达到使肿瘤细胞凋亡的目的。目前影响紫杉醇疗效的相关基因组学研究主要关注在其药物代谢酶和药物转运体上。紫杉醇的体内代谢主要是在肝脏由肝药酶CYP2C8,CYP3A4/5催化，最终转化为无活性物质随胆汁排泄［4］,因此，影响这些P450酶活性的各种改变均会影响紫杉醇的体内代谢过程，从而影响其疗效和毒性作用。有研究发现两种新的CYP2C8遗传变异型：CYP2C8*2(I269P)和CYP2C8*3(A139L或L399A)。与野生型CYP2C8*1相比，CYP2C8*2型基因携带者的紫杉醇体内清除率降

7、低2倍；而CYP2C8*3型的代谢活性仅为野生型的15%［5］。CYP3A4/5酶也被发现在不同种族中出现等位基因的突变，如非洲籍美国人中出现的CYP3A4*1型变异体［6］,及部分人群中发现的缺陷性CYP3A5*3变异体，这些基因多态性的发现对进一步研究紫杉醇的代谢有重要意义。紫杉醇进入肿瘤细胞后可由细胞的外排泵ABCB1泵出细胞，降低细胞内药物有效浓度。ABCB1的转运能力直接影响紫杉醇的治疗效果。已发现的ABCB1基因多态性包括ABCB1G2677T/A突变和C3435T突变。导致细胞外泵能力降低，表现

8、在靶肿瘤细胞中，则使疗效更好［7］。1.2顺钳顺钳是作为临床化疗一线用药，通过阻断肿瘤细胞DNA复制而发挥抗肿瘤作用，属细胞周期非特异性药物。顺钳在体内经过生物转化形成的复合物水溶性大、药理惰性强，能很快从尿液和胆汁中排出。谷胱甘肽-S-转移酶GST是参与其生物转化的主要药物代谢酶。谷胱甘肽-S-转移酶GST是一组参与肝脏有关解毒过程的酶，GST超家族基因主要包括21个亚单位，分为8个亚家族，它们中