复方卡托普利脉冲缓释胶囊研制

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1、摘要卡托普利（Captopril，CAP）是第一代血管紧张素转换酶抑制剂,是治疗高血压及充血性心衰的首选药物之一,主要通过抑制周围及组织的血管紧张素I转化酶，抑制无活性的ATⅠ转化为具有强缩血管活性的ATⅡ，减弱其缩血管作用；同时减慢缓激肽水解,舒张血管，减少血容量，发挥其降压及对心血管的保护作用。氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide，HCTZ）噻嗪类利尿剂．一般认为初期降压是+通过排钠利尿造成体内Na和水的负平衡，使细胞外液和血容量减少而降压，长期使用时机制在于体内缺钠，血容量轻度降低，小动脉平滑肌细胞膜内

2、低钠，此时+2+2+Na-Ca交换减弱，细胞内Ca减少，血管平滑肌对收缩性物质如去甲肾上腺素等的反应性降低，减弱缩血管效应。上述两药联用可发挥较好的协同作用，氢氯噻嗪可抑制ACEI的代偿性抗降压机制，卡托普利可拮抗由利尿药引起的低血钾、高尿酸和继发性交感肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)兴奋，使其不良反应不发生，可显著降低外周血管阻力、增加尿钠排泄，两药联用疗效好，安全性高。随着时间生物学及时辰药理学研究发展，发现许多疾病的发作都呈现出昼夜节律变化，这向药物制剂研究提出了新的要求，即药物的释放应能符合疾病发作的节律

3、性，通过按需给药达到最佳疗效。高血压是一种典型的具有昼夜节律性的疾病，本文以CAP和HCTZ为模型药物，研制出复方卡托普利氢氯噻嗪脉冲缓释胶囊（即CAP-HCTZ），该制剂由氢氯噻嗪缓释微丸和卡托普利脉冲微丸两种组成，适于晚上临睡前服用，间隔“时滞”后于次日凌晨释放出药物。本文建立了高效液相色谱法用于复方卡托普利氢氯噻嗪脉冲制剂含量和释放度的测定，并进行了方法学考察；采用液-液萃取处理血浆样品，高效液相色谱法测定，结果表明方法简便可行、灵敏准确，可以满足体内分析要求。采用MINI．Glatt流化床包衣机制备CAP脉冲微丸

4、和HCTZ缓释微丸，其中缓释微丸结构由里至外为：微晶纤维素空白丸芯、含药层、缓释层，通过单因素考察确定对释放影响较大的三个因素，由正交设计优化处方，筛选最佳制备处方工艺，最佳处方为缓释层增重为10%，致孔剂乳糖用量为1.5%（聚合物的1.5%），后处理时间为12h；脉冲I微丸结构由里至外为：蔗糖空白丸芯、含药层、溶胀层、控释层，处方单因素考察结果认定缓释层增重、控释层增重及控释层中致孔剂用量直接影响时滞时间和时滞后释放情况，对以上因素通过星点设计-效应面优化法优化处方工艺，最佳处方为溶胀层增重19.30%，控释层增重21

5、.46%，致孔剂用量4.29%，最后将获得合理衣膜增重与组成达到预定释放要求的两种微丸按给药剂量填装于硬质胶囊壳中。主要考察了溶出介质pH值及转篮转速等释放因素，结果表明释放条件对本脉冲微丸的体外释放影响不大。本制剂体外释放效果理想，同时工艺简单成熟，易实现工业化生产。本文还采用多种数学模型对复方CAP-HCTZ脉冲缓释微丸的体外释放特性进行拟合与比较，得到最佳拟合模型一级方程。初步稳定性研究表明，该复方胶囊对湿度有一定敏感性，易吸潮，因此包装和储藏需要防潮。加速试验和长期试验结果表明，制剂稳定性较好，微丸的色泽、有关物

6、质、含量和释放度等指标无明显变化。本实验对复方CAP-HCTZ脉冲缓释微丸进行了大鼠体内初步药代动力学研究，并运用DAS2.0软件计算了药动学参数，结果表明，该复方制剂在大鼠体内符合单室模型一级吸收过程，与复方普通制剂相比，体内时滞为4.75h，具有脉冲释放的作用，且生物利用度提高，通过体内外相关性研究，两种微丸体内外均有很好的相关性，可以用体外的释药参数预测体内药物动态规律，对于将来企业工业化生产中控制缓释微丸制剂的质量具有重要意义。综上所述，复方卡托普利氢氯噻嗪脉冲缓释胶囊可以在晚上睡前服用，药后约5h达峰，从而可以

7、有效的避免血压骤升引起的脑卒中等的发生，实现了择时释药的效果，符合时辰药理学理论；该制剂同时减少了给药次数，由普通片的每天3-4次到每日1次，提高了患者的顺应性，达到了课题的设计要求。关键词：卡托普利，氢氯噻嗪，脉冲，缓释，微丸，流化床，药动学IIAbstractCaptopril(Captopril,.CAP)isthefirstgenerationofangiotensinconvertingenzymeinhibitors.andthefirsttreatmentchoiceofhighbloodpressurea

8、ndcongestiveheartfailure.Anti-hypertensiemainlybyinhibitingtheangiotensinIinvertasewhicharoundandorganization,inhibittheinactiveofATIintoshrinkagevascularactiv