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1、肠球菌的耐药机制杨凤娉2011.5.13肠球菌肠球菌为单个，成双或短链状排列的卵圆形革兰氏阳性球菌，无芽孢、荚膜，为需氧及兼性厌氧菌。在需氧革兰阳性球菌中,肠球菌是仅次于葡萄球菌的重要院内感染致病菌,可引起泌尿道感染、腹腔感染、盆腔炎和心内膜炎,严重时可导致脓毒症,病死率达21.0%-27.5%。在分离的肠球菌菌种分布中,粪肠球菌占绝大多数,其次为屎肠球菌。在引起院内感染的肠球菌中约18%-50%对万古霉素耐药，尤其是万古霉素耐药屎肠球菌，对多种抗菌药物均耐药，如对青霉素的耐药率高达97%，对高浓度庆大霉素耐药率52.1%，对高浓度链霉
2、素耐药率达58.3%，给临床治疗带来巨大困难。耐药性天然耐药：天然耐药又称固有性耐药,指细菌对某种抗菌药物具有天然的耐药性,通常由染色体基因决定,并会子代相传。肠球菌与其他临床上重要的革兰阳性菌相比,具有更强的天然耐药性,存在对头孢菌素类、部分氟喹诺酮类、氨基糖苷类等多种抗菌药物天然耐药。获得性耐药:获得性耐药指细菌在接触抗菌药物后,改变代谢途径,使其自身具有抵抗抗菌药物而不被杀灭的能力,可由质粒将耐药基因转移到染色体,继而代代相传。肠球菌在大量广谱抗菌药物使用的前提下,出现了对β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、红霉素、氯霉素、利福平
3、等药物的获得性耐药,其耐药机制各不相同。耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识，中华实验和临床感染病杂志，2010，5（4），224-231肠球菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制肠球菌对青霉素敏感性较差，对头孢菌素类天然耐药。现在认为细菌对β-内酰胺抗生素耐药机理有四种：①由于细菌产生了β-内酰胺酶，水解β-内酰胺抗生素使之失活是最重要的耐药机制。②细菌的膜通透性发生了变化，降低进人菌体的β-内酰胺抗生素的量。③药物作用的靶位发生改变：细菌产生了一种特殊的青霉素结合蛋白（PBPS)，使细菌与青霉素的亲和力减低，从而耐药。当肠球菌产生了过量慢反应青
4、霉素结合蛋白（PRS)，即使青霉素与氨基糖甙类药物联合使用也将不起作用。④细菌外膜的流出泵机理：将菌体内的β-内酰胺抗生素泵出而导致耐药。肠球菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制青霉素结合蛋白是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋白。是β-内酰胺抗生素主要作用靶位。不同细菌其青霉素结合蛋白的含量及种类各不相同，D组链球菌含有6个PBPs。β-内酰胺抗生素与细菌内膜靶蛋白PBPs的结合，是其抗菌作用的主要机制之一。不同的青霉素结合蛋白结合的抗生素可联合应用，产生协同作用。细菌对β-内酰胺抗生素的耐药与青霉素结合蛋白的改变相关。即细菌改变抗生素的作用靶位
5、点而导致耐药。粪肠球菌与屎肠球菌具有相似的PBPs类型。均有6种PBPs。其中PBP1和PBP3与耐药有关。肠球菌对氨基糖甙类抗生素耐药机制肠球菌对氨基糖甙类低水平耐药的MIC值一般在8-256ug/ml，这种固有耐药是由于低浓度的氨基糖甙类药物渗入菌体的能力较差而不易进入细胞内。另外，肠球菌对氨基糖甙类的耐药性还有高浓度耐药性，54.5％的粪肠球菌和66.7％的屎肠球菌对庆大霉素高水平耐药。氨基糖试类高水平耐药肠球菌(HLAR)（庆大霉素MIC>500mg/l，链霉素MIC>2000mg/l）是由细菌产生质粒介导的氨基糖甙类钝化酶所致
6、。氨基糖甙类钝化酶分为氨基糖贰类钝化酶磷酸转移酶、己酰转移酶和核苷转移酶三类。三者分别使敏感的羟基磷酸化、氨基己酰化和羟基核苷化，改变或破坏后的抗生素就不能再与细菌核糖体结合。某些抗生素可为一种以上的钝化酶所破坏，一种酶又可以破坏一个以上的化学结构相似的氨基糖甙类抗生素，从而使肠球菌表现出多重耐药。对于HLAR，即使氨基糖甙类药物与青霉素及糖肽类抗生素协同用药也不起作用。肠球菌对大环内酯类抗生素耐药机制肠球菌对大环内酯类抗生素耐药机制涉及两个方面：药物靶位的改变和抗生素的主动外排。①药物靶位的改变：细菌核糖体的小亚基（30S）含有16S
7、rRNA大亚基（50S）含有23SrRNA和5SrRNA。大环内酯类抗生素作用于细菌核糖体50S大亚基，促使肽2tRNA分子从核糖体分离，使肽链延伸终止和蛋白质合成可逆性的停顿。23SrRNA的单个碱基突变，或腺嘌呤甲基转移酶催化的23SrRNA转录后修饰作用可以减少药物结合，导致细菌耐药；②抗生素的主动外排泵：肠球菌的一些耐药基因编码转运（外排）蛋白，可以把抗生素泵出细胞，使细胞内抗生素浓度降低，导致耐药。肠球菌对氟喹诺酮类抗生素耐药机制氟喹诺酮类抗菌药（FQs）是一类以1,4-二氢-4氧-3-喹啉羧酸为基本结构的新一代广谱全合成抗菌
8、药。肠球菌对FQs的耐药机制主要涉及两个方面：药物靶位-拓扑异构酶II的改变和药物的主动外排。FQs拮抗了拓扑异构酶II，干扰了细菌DNA复制、修复和重组，从而达到杀菌目的。细菌拓扑异构酶II包括两种结构上
