食管鳞状细胞癌上皮型钙粘附素、β-链接素和p53蛋白表达与肿瘤进展与预后的关系

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1、天津医科大学硕士研究生学位论文前言食管癌死亡率居于较高水平，据1990～1992年我国抽样地区居民恶性肿瘤死亡率分析食管癌合计粗死亡率为17．38／10万，在胃癌、肝癌、肺癌之看居第4位，其中男性22．14／10万，位次与合计一致，女性12．34／10万，居第2位⋯。近年来，随着外科手术范围的扩大，新的治疗设备及药物的出现和合理综合治疗方案的设计及应用，术后5年生存率有了一定的提高m’⋯，自单纯手术5年生存率10％“1，到病变局限接受放疗和手术的25～27％01，个别达到40％41，但总的生存率仍居于25～30％。’

2、15’”，因而寻找更为合理有效的治疗手段及评估方法成为关键问题。TNM分期系统是经典的评估预后及施与治疗措施的依据，但肿瘤异质性及个体差异的存在使TNM分期在个体应用上缺乏精确性”3，如TNM分期不能完全解释及说明特例病人的肿瘤发展和预后，因而强调基于结合肿瘤标志物及部分蛋白分子等生物学指标的分子分期的建立对于指导个体化治疗和评估预后有重要作用，已成为临床预后研究的重点课题。肿瘤侵袭和转移呈多阶段、多步骤和多因素作用过程，每个步骤和阶段都与宿主不同部位、器官、组织、细胞及细胞外基质直接或间接地发生关系。癌细胞脱离原始

3、癌巢是肿瘤侵犯、转移的始发步骤，而粘附功能的破坏显然是关键，细胞粘附分子是细胞一细胞、细胞一基质之间粘附的分子基础，目前根据已有的研究，粘附分子主要包括五类不同的粘附分子家族，整合素族(integrins)，钙粘附素族(cadherins)，免疫球蛋白超家族(immunoglobulinsuperfamilY)，选择素族(selectins)、CD44和67KDa-LNR等”1。各粘附分子在肿瘤侵袭和转移过程中发挥不同的作用。Jankowski等认为钙粘附素族是最为重要的细胞粘附分子，其功能的正常与否决定其他各类分子

4、功能作用的影响“。钙粘附素属ca2+依赖跨膜糖蛋白，存在于大多数细胞，介导细胞之间嗜同结合，其中上皮钙粘附素(epithelialcadherin，E-cd)是典型钙粘附素之一，相对分子量120×103，存在于上皮细胞，在维持上皮的完整性和结构上起重要作用“”。E—cd基因目前已被确定为肿瘤抑制基因，定位于16q22．1，E—cd分为细胞外段、跨膜和细胞内段，细胞内段与诸多蛋白如a、B、Y一链接素(连环蛋白)(Ⅱ一catenin、B—catenin、Y—catenin，Q—cat、B—cat、y—cat)及P120“

5、“结合，进而与肌动蛋白等细胞骨架形成结构完整的复合体，其中B—cat通过介导n—cat与E—cd的相互作用而参与粘附，同时又是Wnt信号转导通路中具调控活性的成员“““3。肿瘤细胞E-cd和(或)cat表达常降低及缺失，均破坏复合体结构，可影响细胞之间的粘附连接(Adherensjunction，AJ)，与分天津医科大学硕士研究生学位论文化、浸润及转移有关，同时E—cd和(或)cat在部分肿瘤的表达状态与生存期长短及预后有关。E—cd和cat在其他肿瘤中研究较多，而在食管癌的研究较少。食管腺癌的E—cd和B—cat表

6、达研究发现两者与分化、浸润及转移，且与预后有关n“，但其他关于食管鳞癌的研究结论则不尽相同，各地研究差异较大，结果互有矛盾，尚不能确定两者表达的确切作用。目前研究方法多采用[HC、Westernblotting等研究蛋白表达状况，PCR-SSCP、FISH、SouthernbloLting、Microarrays等方法研究基因水平突变及转录的状况，以进一步明确功能及其对肿瘤生物学行为的影响和相应调控机制。然而在条件控制良好的前提下，IHC仍是研究其与肿瘤生物学行为关系的较为常用的方法。p53是目前研究最为深入的肿瘤抑

7、制基因，在基因调控网络中，p53作为“基因卫士”(Genomicguardian)是重要的中心枢纽，其功能的作用决定信号转导的途径及方向“”，研究表明p53突变是肿瘤发生早期事件的信号和标志，但对于食管癌p53蛋白的IHC研究发现p53蛋白与肿瘤生物学行为的关系尤其在预后关系方面的研究结论不尽相同，仍不能确定p53蛋白在食管癌预后价值的地位。p53功能复杂，可影响E—cd和cat的表达，干扰E-cd-cat复合体的形成，表明p53与E-cd介导的粘附系统之间存在固有的联系“”。同时B-cat分子与基因转录调节分子CP

8、B／p300的CH3区结合可干扰p53依赖的凋亡途径““。B—cat的表达可干扰p53的降解，导致p53的蓄积“⋯，似表明二者之间存在相互拮抗作用，即存在致癌因子与抑癌因子之间的对抗及反馈机制，这种拮抗作用对于肿瘤生物学行为的影响效能如何?研究之间的关系在肿瘤发生、发展的作用可能有助于对13-cat功能的认识。应用IHC初步了解蛋白分子表达状态