常温注射用水分配系统的设计与实践

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1、常温注射用水分配系统的设计与实践摘要：本文主要介绍生物制甜生产车间注射用水点的典型特征，并结合药典、GMP和生产工艺需求提出了具体的解决方案；重点介绍了热储存、旁路冷循环系统在牛物制品车间的设计与实践案例；最后，重点介绍了热储存、旁路冷循环系统在EHS方面的的卓越表现。EHS设计理念在生物制品车间的应用众所周知，21世纪被称为生命科学和生物技术的时代，生物技术在医疗卫生、农业、环保、轻化工、食品保健等重要领域对改善人类健康状况及生存环境、提高农牧业以及工业的产量与质量都正在发挥着越来越重要的作用。20世纪70年代后，现代生物

2、技术发展使生物制品在产品结构上发生了很大的变化，尤其是基因工程技术、单克隆抗体技术、蛋白质工程和基因治疗等的发展，极大的扩展了牛物制品的研究内容。疫苗、单克隆抗体、重组蛋白药物、基因治疗、细胞因子等是现在各国研究与开发最为热点的领域。近期，生物产业已被国家确定为一项战略性新兴产业，2012年年底国务院颁布了《生物产业发展规划》，提出了在2020年将中国生物产业发展成为国民经济的支柱产业的目标。制药用水法规与规范药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，制定药品标准对加强药品质量的监督管理、保证质量、保障用药安全有效、维护人民健

3、康起着十分重要的作用。药品质量的内涵包括三方面：真伪、纯度、品质优良度，三者的集中表现是使用中的有效性和安全性。注射用水是生物制品中的重要组成原料，在中国、欧盟和美国药典中均有收录。表1是原料注射用水的质量对照表。项目屮国药典2015版欧盟药典8.0版美国药典38版制备方法注射用水为纯化水经蒸憾所得的水注射用水通过符合官方标准的饮用水制备，采用适当的工艺制备（如蒸憾法或纯化法），制备法需得到验证注射用水的原水必须为饮用水；无任何外源性添加物；采用适当的工艺制备（如蒸馆法或纯化法）,制备法需得到验证性状无色澄明液体无色澄明液体

4、PH/酸碱度pH5.0〜7.0氨<0.2pg/ml不挥发物<1mg/100ml硝酸盐<0.06pg/ml<0.2pg/ml亚硝酸盐<0.02pg/ml重金属<0.1pg/ml<0.1pg/ml铝盐最高10ppb用于生产渗析液时需控制此项目易氧化物总有机炭<0.5mg/l<0.5mg/l<0.5mg/l电导率符合规定（三步法测定）符合规定（三步法测定）符合规定（三步法测定）细菌内毒素<0.25EU/ml<0.25IU/ml0.25E.U./ml(1)微生物限度菌落总数<10CFU/100ml菌落总数<10CFU/100ml菌落

5、总数<10CFU/100m欧盟《药品生产质量管理规范》规定：水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准；水系统的运行不应超越其设计能力;注射用水的生产、储存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70°C以上保温循环。中国《药品生产质量管理规范（1998年修订）》第三十四条规定：纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，……，注射用水的储存可采用80°C以上保温、65°C以上保温循环或4°C以下存放。中国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》在《第五章设备》的第九十九条规定，

6、纯化水、注射用水的制备、储存和分配应当能够防止微牛物的滋牛，纯化水可采用循环，注射用水可采用70°C以上保温循环。与《药品生产质量管理规范（1998年修订）》相比，屮国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》对制药用水的要求更加接近欧盟GMP对制药用水的要求，新版药典采用更科学的方法来检测水质质量，引入电导和TOC等国外流行的检测指标。同时，中国《药品牛产质量管理规范（2010年修订）》采用“过程控制”分析理念（PAT技术），强调了防止微生物滋生的重要性，取消了“注射用水的储存可采用80°C以上保温、65°C以上保温循环或

7、4°C以下存放”的规定，在注射用水水温控制方面有了更加柔性的建议，为生物制品车间注射用水系统EHS的实现提供了帮助。制药用水决策流程图制药用水储存与分配系统根据使用温度的不同分为高温循环、常温循环和低温循环三个不同的设计形式。设计方案的选择不受法规约束，企业可结合用水点的温度要求、消毒方式以及系统规模等因素选择符合自身实际需求的设计方案。同时，企业还需考虑产品剂型、投资成本、用水效率、能耗、操作维护、运行风险等其它因素。储存与分配系统设计思路可归纳为八种形式，1SPE建议以分配系统决策树的形式来合理选择储存与分配系统的设计方

8、案（图1）。分配系统决策树使用前需要QA放行吗？是批处理循环系统(1)否连续循坏？否多分支/单通道系统(2)是是水力学限制？单罐、平行循环系统(3)否否全部为热用点？是热储存、热循环系统(4)否全部为冷用点？是希望能热储存？是能耗是关是热储存、旁路冷键？循环系统(7)否否否常温储存、常温循