ap73 beclin1在人骨肉瘤中表达及其临床意义

《ap73 beclin1在人骨肉瘤中表达及其临床意义》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、硕士学位论文的同源性，所以p73基因被广大的研究学者认为是一个新的抑癌基因。P73蛋白普遍存在于真核细胞中，它参与调控细胞周期、细胞凋亡、细胞生长、分化与衰老、神经发育等过程。在很多肿瘤中p73参与肿瘤耐药、抗放疗等，能够调节肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，提高药物的化疗效果等。另外，p73是与DRAM关系密切，也可以通过激活DRAM调节自噬。甚至，在有些文献的报道中，p73能够直接调节自噬相关因子，包括At95及At97。TAp73是p73全长亚型，具有与野生型p53非常相似的结构和抗肿瘤功能。TAp73可以促进骨肉瘤

2、分化，抑制肿瘤恶变，特异性激活TAp73功能可以提高肿瘤对化疗、放疗的敏感性。而且已有相关研究认为TAp73基因参与肿瘤自噬的调节，但是其具体的作用机制尚且没有完全被阐明。最为关键的是，与p53相比，TAp73表达非常稳定，很少发生突变。有研究发现：在p53基因缺失的肿瘤细胞中特异性激活TAp73的功能，可以激活p53基因下游某些信号通路，从而抑制肿瘤的生长、发展，进而促进肿瘤凋亡。自噬通过抑制p53基因家族下游的信号通路达到对肿瘤的调节作用，而TAp73也参与p53基因家族抗肿瘤信号通路的调节。因此，TAp73跟肿

3、瘤自噬之间是否存在一些联系?研究TAp73与肿瘤自噬相关基因在人骨肉瘤中表达的关系可以为此解开TAp73和肿瘤自噬关系的神秘面纱，有助于进一步探索TAp73调节肿瘤自噬的具体机制，为下一步深入研究提供基础。自噬相关因子Beclinl是酵母自噬基因At96／Vps30的同源基因，也称为BECNl，在肿瘤细胞自噬过程中发挥非常重要的作用。1998年，Liang等人在致死性Sinbis病毒性脑炎的大鼠中发现一种分子量为60kDa的蛋白质，与bcl．2的基因产物bcl．2相互作用，并能抑制sinbis病毒的复制，他们将这种蛋

4、白质的基因命名为Beclinl。Beclinl基因位于人染色体17q21，含有12个外子，Beclinl蛋白含有3个结构域(BH3，CCD，ECD)，这些结构域是Beclinl与其他蛋白相互作用的部位。Beclinl是自噬体形成一个必需分子，它能够介导其他自噬蛋白定位于自噬吞噬泡，从而调控哺乳动物自噬体的形成和成熟。在自噬过程中万方数据中文摘要Beclinl表达水平往往是呈上升状态。Beclinl的过表达可以使得磷脂酰肌醇3激酶家族III表达上调，而P13KCl(p110a)及其下游的p-PKB表达下调，进而诱导肿瘤

5、细胞自噬活性的增加，抑制肿瘤细胞的增殖和生长，产生抑癌效应。Beclinl是肿瘤自噬调节中最主要的分子之一，它能够通过不同的调节机制调节肿瘤自噬的活性，也就是说Beclinl在肿瘤中的表达是自噬活性的一种体现，可以通过检测Beclinl的表达情况描述肿瘤的自噬活性。Beclinl在临床上很多肿瘤中的表达已经有大量的文献的，但是在人骨肉瘤中表达及其具体的调节尚未有具体的文献做出详细报道及阐述。本研究设计的优势：@TAp73属于p53抗肿瘤基因家族。P53突变或缺失是骨肉瘤发生发展以及诱导肿瘤细胞耐药的原因之一，同时，p

6、53也是骨肉瘤的一个治疗靶点。本研究通过探讨TAp73与肿瘤自噬调节的关系，试图寻找一种通过调节自噬治疗骨肉瘤的精确途径。②研究对象TAp73表达稳定，不易发生突变，又与wt．p53结构和抗肿瘤功能高度相似。以TAp73为切入点，通过探索其与细胞自噬的关系，不但可以调节TAp73的稳定性及蛋白含量，激活其特异性功能，而且还可以调节细胞自噬活性，最终达到对肿瘤生长的抑制作用。③本课题的结果为下一步继续探讨TAp73调节自噬的机制提供研究基础。本研究拟解决的问题：(1)TAp73、Beclinl蛋白在人骨肉瘤中表达是否对

7、患者的预后产生影响?(2)在人骨肉瘤中TAp73蛋白表达是否对Beclinl蛋白表达是否存在某一种联系?(3)在人骨肉瘤中TAp73和Beclinl蛋白两者表达的相关性如何?围绕上述几个问题，本实验利用免疫组化检测TAp73、Beclinl在人骨肉瘤中的表达情况，结合骨肉瘤患者的临床资料，运用统计学方法进行分析，探讨TAp73与细胞自噬的关系以及白噬在骨肉瘤中的作用，为临床应用提供实验依据。方法：临床收集48例骨肉瘤患者病例，采用定期采用电话或者预约回本院门诊复IV万方数据硕士学位论文诊方式对患者进行随访，并且详细记

8、录所有骨肉瘤患者的病情进展情况。通过免疫组化的方法将各个患者的病理标本进行切片观察后，记录TAp73、Beclinl的表达情况。结合患者的临床资料，分析TAp73、Beclinl表达在性别、转移、5年生存率的差异，并且利用统计学方法分析两者在人骨肉瘤中表达的相关性。结果：1．TAp73、Beclinl阳性表达均有助于患者的预后在人骨肉瘤中，TA